Apnea Obstructiva del Sueño y Depresión Asociada: Eficacia del Armodafinilo en la Hipersomnia

• TITULO : Apnea Obstructiva del Sueño y Depresión Asociada: Eficacia del Armodafinilo en la Hipersomnia
• AUTOR : Krystal A, Harsh J, Lankford A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Armodafinil for Excessive Sleepiness in Patients with Treated Obstructive Sleep Apnea and Comorbid Depression
• CITA : Journal of Clinical Psychiatry 71(1):32-40, Ene 2010
• MICRO : El armodafinilo es eficaz en disminuir la hipersomnia y mejorar el estado clínico general del paciente con trastorno depresivo mayor asociado con apnea obstructiva del sueño. Sus efectos adversos son poco frecuentes y de intensidad leve o moderada, y su tolerabilidad es adecuada en la terapia combinada con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o de serotonina y noradrenalina.

Introducción

El armodafinilo es un psicotónico promotor del estado de vigilia (isómero R de larga duración del modafinilo) que permite reducir la hipersomnia asociada con la apnea obstructiva del sueño (AOS), el trastorno del sueño por turnos de trabajo y la narcolepsia. No obstante, debe evaluarse la eficacia de dicho fármaco en el control de la somnolencia excesiva en pacientes con AOS que experimentan depresión. En este sentido, los trastornos del estado de ánimo son frecuentes en dichos individuos, con una incidencia máxima del 63% (suele registrarse una prevalencia del 30% al 50%). Asimismo, existe una compleja interacción entre los cuadros clínicos observados en estos pacientes, ya que la presencia del trastorno depresivo mayor (TDM) en personas con AOS redunda en un aumento de la duración del intervalo con apnea; por otra parte, el incremento de la hipersomnia se correlaciona con la incidencia de depresión. Cabe destacar que la somnolencia excesiva, de alta incidencia en pacientes con AOS, aún se presenta, pero reducida, luego de aplicar terapia de presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP, por su sigla en inglés), la cual disminuye los episodios de apnea al tratar la obstrucción total o parcial de las vías aéreas superiores durante el descanso nocturno. En consecuencia, la hipersomnia asociada con la AOS en pacientes con depresión puede deberse a un efecto combinado de la alteración del sueño y del cuadro depresivo, característica distintiva en individuos que presentan este trastorno. Asimismo, la hipersomnia puede agravarse por los efectos adversos que generan los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), ya que pueden provocar un estado de somnolencia diurna. De esta forma, el objetivo del presente trabajo fue indagar en la posibilidad de utilizar armodafinilo, mediante el estudio de su tolerabilidad y eficacia, como alternativa farmacológica en el tratamiento de la hipersomnia en pacientes con AOS y TDM o distimia, en terapia con antidepresivos.

Métodos

La población bajo estudio incluyó individuos con edades comprendidas entre 18 y 65 años, que presentaban AOS (criterio de la International Classification of Sleep Disorders [ICSD]) con somnolencia excesiva y TDM o distimia (criterio del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición [DSM-IV-TR]). Dichos pacientes utilizaban en forma diaria la CPAP (≥ 4 h/noche en el 70% o más de las noches [con tratamiento estable por ≥ 4 semanas]), y valores ≥ 4 de la Clinical Global Impressions- Severity of Ilness scale (CGI-S) referidos a la hipersomnia (cuadro moderado) y ≥ 10 de la Epworth Slepiness Scale (ESS). Asimismo, los pacientes debían presentar un puntaje en la 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) < 17 en el proceso de tamizado y antes de comenzar el ensayo (cambios ≥ 6 puntos entre ambas instancias de evaluación determinaban su exclusión del estudio) y encontrarse en terapia con ISRS (paroxetina, fluoxetina, citalopram, escitalopram o sertralina) o IRSN (venlafaxina o duloxetina) durante un período ≥ 8 semanas previas al proceso de selección. Los pacientes que utilizaban otros psicotrópicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, anticonvulsivos, anticoagulantes o fármacos experimentales no participaron del estudio. Asimismo, los individuos que usaban o presentaban antecedentes de utilización de armodafinilo o modafinilo en el mes previo al estudio o hipersensibilidad a estos fármacos fueron excluidos. Por otra parte, los pacientes que experimentaban un cuadro presuntivo o confirmado de otro trastorno del sueño (incluido el trastorno por movimiento periódico de los miembros), depresión refractaria o trastornos del eje I (trastorno de la alimentación, abuso de sustancias, hipocondría moderada o grave, psicosis, delirio o demencia) o del eje II (trastorno límite de la personalidad o de personalidad antisocial grave y retraso mental), no participaron de la evaluación. En concordancia, se excluyó a individuos con antecedentes de abuso de sustancias, bipolaridad, depresión psicótica, trastorno esquizoafectivo, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos o con pensamientos suicidas (incluidos aquellos que en el momento de la selección presentaban un puntaje del ítem referido a ideación suicida de la HDRS-17 ≥ 2). No participaron, asimismo, las personas cuyo consumo diario de cafeína era > 800 mg, en las 2 a 4 semanas previas al inicio del estudio; no obstante, se permitió un consumo diario < 600 mg así como la presencia de psicoterapia, en los casos en los cuales este tratamiento hubiese comenzado en un período que excedía las 8 semanas previas al inicio del ensayo.

En el grupo seleccionado, de acuerdo con los criterios antes enunciados, se procedió a administrar armodafinilo (n = 125) o placebo (n =124) antes de las 8.00 horas; se comenzó la terapia con dosis diarias de 50 mg, la cual fue aumentada en 50 mg, en los días 2, 5 y 8, hasta llegar a una dosis diaria de 200 mg (dicha dosis podía aumentarse luego de 3 días de ser utilizada, a una dosis diaria máxima de 250 mg). El período de estudio fue de 12 semanas y luego de la semana 3 no se cambió la dosis evaluada (los pacientes que no toleraron dosis diarias de 150 mg de armodafinilo no participaron del ensayo). Se evaluaron las modificaciones en los valores, respecto de los puntajes iniciales, de las escalas Clinical Global Impression of Change (CGI-C) y ESS y del Maintenance of Wakefulness Test (MWT) mediante la estimación de la latencia del sueño promedio. Asimismo, la tolerabilidad en el contexto del TDM o la distimia fue estudiada con la escala que evalúa la gravedad de los síntomas de depresión, el Quick Inventory of Depressive Symptomatology- Self Report (QIDS-SR-16).

En el análisis estadístico se aplicó la prueba chi al cuadrado de Pearson y ANCOVA. Un valor de p < 0.05 fue considerado de significancia estadística.

Resultados

El antidepresivo indicado con más frecuencia fue escitalopram (21% en el grupo con armodafinilo y 26% en el grupo con placebo); el índice de masa corporal (IMC) era de 37.3 kg/m2 y 36.2 kg/m2, respectivamente. El tratamiento con armodafinilo demostró una eficacia significativa en mejorar el estado clínico general del paciente en el 69% de los casos, respecto del 53% registrado en el grupo control (p = 0.12), así como en disminuir la somnolencia excesiva, representado por la reducción del valor de la escala ESS en 6.3 puntos, en contraste con la disminución de 4.8 puntos en los individuos que utilizaban placebo (p = 0.003) (el 66% y 48% de los pacientes, en forma respectiva, registraron valores de ESS < 10 [p = 0.006]). En concordancia, los valores de la escala CGI-C fueron superiores (p = 0.024) en un mayor porcentaje de pacientes con TDM que utilizaban armodafinilo (70% [73 de 105]), respecto de aquellos que usaban placebo (54% [56 de 103]). No obstante, si bien se observó una mejora en el estado clínico de los sujetos con distimia (63% y 33% de los individuos en los grupos de armodafinilo y placebo, respectivamente), la diferencia no fue significativa (p = 0.229), lo cual puede deberse al reducido tamaño de la muestra para este trastorno (en forma respectiva, 8 y 9 individuos). Por otra parte, el armodafinilo fue eficaz en aumentar la latencia del sueño promedio evaluada en la prueba MWT, respecto del placebo (incremento de 2.6 y 1.1 min, en orden respectivo); sin embargo, la diferencia no fue significativa (p = 0.304). En este sentido, se observó una respuesta similar en la valoración de dicho parámetro en pacientes que presentaban TDM (aumento de 2.5 min [armodafinilo] y 1.2 min [placebo], p = 0.268) y distimia (incremento de 3.7 min [armodafinilo] y 0.8 min [placebo], p = 0.811).

Con respecto a los efectos adversos, los síntomas más frecuentes fueron insomnio, cefalea y xerostomía, de intensidad leve o moderada, y se presentaron en un número reducido de casos. Asimismo, se observó, en general, una mejora reducida en el estado de ánimo de los pacientes en ambos grupos (menores valores de la escala QIDS-SR-16: reducción de 2.2 y 1.8 puntos, en sujetos que utilizaban armodafinilo y placebo, respectivamente). La interrupción del tratamiento se efectuó en el 10% y 6% de los individuos bajo tratamiento con armodafinilo o placebo, en el mismo orden.

No se detectaron cambios significativos en ninguno de los grupos en términos de signos vitales, análisis de laboratorio, electrocardiograma o peso corporal, como así tampoco en las medidas subjetivas (reflejadas en los diarios completados por los participantes) u objetivas (definidas por polisomnografía) de la calidad de sueño.

Discusión

El armodafinilo fue eficaz en mejorar el estado clínico general del paciente y disminuir la hipersomnia asociada con el cuadro de AOS. Si bien el armodafinilo aumentó la latencia del sueño promedio registrada en el grupo de tratamiento o en los subgrupos conformados por pacientes con TDM o distimia, dicho efecto no fue significativo. Esto podría deberse a un tamaño muestral insuficiente y a los altos puntajes observados en el grupo con placebo. Otras limitaciones del estudio comprenden su escasa duración y los pocos datos dipsonibles acerca del uso correcto de CPAP en las semanas previas.

Conclusión

El armodafinilo fue eficaz en contrarrestar la somnolencia excesiva residual y mejorar el estado clínico general en pacientes con distimia o TDM, asociados con la AOS, y bajo tratamiento con ISRS o IRSN.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología - Pediatría