Asociación Causal entre los Niveles Séricos de Homocisteína y la Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR : Wald D, Law M, Morris J
• TITULO ORIGINAL : Homocysteine and Cardiovascular Disease: Evidence on Causality from a Meta­Analysis
• CITA : BMJ 325:1-7, Nov 2002
• MICRO : Los resultados del metanálisis de estudios genéticos y prospectivos avalan fuertemente una asociación causal entre los niveles séricos altos de homocisteína y la enfermedad cardiovascular (enfermedad cardíaca isquémica, trombosis venosa profunda y accidente cerebrovascular).

Introducción

Los niveles séricos de homocisteína se asocian, de manera directa, con el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica (ECI), trombosis venosa profunda (TVP, con embolismo pulmonar o sin embolia pulmonar) y accidente cerebrovascular (ACV), pero la relación causal entre la hiperhomocisteinemia y estos eventos cardiovasculares no se ha establecido. Este interrogante es clínicamente relevante, ya que la concentración de homocisteína puede reducirse por medio de la administración de ácido fólico, una estrategia preventiva simple y segura.

Las tres homocistinurias genéticas que se heredan en forma autosómica recesiva son enfermedades raras, atribuibles a la ausencia de una de las tres enzimas principales que participan en el metabolismo de la homocisteína; los portadores homocigotas presentan niveles extremadamente altos de homocisteína (> 100 µmol/l) y riesgo muy alto de enfermedad cardiovascular prematura, presente en la mitad de los enfermos hacia los 30 años. La única anormalidad bioquímica que se observa en estos pacientes es el aumento de la homocisteína, de modo que el trastorno sería per se causa de enfermedad cardiovascular.

Los aumentos moderados de la concentración de homocisteína obedecen a mutaciones en el gen que codifica para la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR), con reemplazo de citosina por timidina en posición 677. Esta variante de la enzima tiene menor actividad y, por lo tanto, los niveles de homocisteína aumentan en un 20% aproximadamente. La mutación C/T es relativamente frecuente; los genotipos TT, CC y CT se observan en alrededor del 10%, 47% y 43%, en orden respectivo, de la población general. Sin embargo, la expresión clínica de la mutación es difícil de conocer con precisión, como consecuencia de las diferencias en la ingesta de folato; para determinar el riesgo de enfermedad cardiovascular en sujetos con la mutación TT o sin ella se requieren estudios a gran escala.

En el presente metanálisis de estudios realizado con pacientes con mutaciones en el gen MTHFR (incluidos 34 trabajos publicados a partir del metanálisis previo) se analizó la causalidad entre los niveles séricos de homocisteína y la incidencia de ECI, TVP (con tromboembolismo pulmonar o sin embolismo pulmonar) y ACV isquémico, y se cuantificó el efecto de la reducción de la concentración de homocisteína en términos de prevención.

Pacientes y métodos

Se analizaron dos tipos de trabajos; en primer lugar, se evaluaron estudios genéticos que analizaron la prevalencia de la variante genética de la enzima MTHFR (portadores homocigotas TT y portadores heterocigotas CT, respecto de los sujetos sanos CC) en pacientes con enfermedad cardiovascular y controles; en segundo lugar se analizaron trabajos prospectivos de cohorte para los análisis de asociaciones entre los niveles de homocisteína y los eventos cardiovasculares. Los artículos publicados en cualquier idioma hasta 2001 se identificaron mediante una búsqueda en Medline, CINAHL, Embase, la Cochrane Library, PsycINFO y ClinPSYC. Se excluyeron los trabajos realizados con pacientes de menos de 18 años y con enfermos con trasplante renal o en tratamiento con hemodiálisis. Los estudios pudieron evaluar los niveles de homocisteína en plasma o suero en ayunas o sin ayuno, por medio de cualquier técnica estándar; sin embargo, se excluyeron aquellos en los cuales solo se determinó la concentración de homocisteína luego de la sobrecarga con metionina. Se utilizaron los estudios genéticos en los cuales la variante genética de la enzima se confirmó por estudio de ADN.

Para cada estudio de MTHFR se determinaron los odds ratios (OR) de ser portador homocigota (TT) o portador heterocigota (CT) para el alelo mutante, en comparación con el estado de portador homocigota de la variante alélica CC en casos y controles. En los estudios prospectivos se estimaron los OR para cada 5 µmol/l de aumento en los niveles séricos de homocisteína. Los OR globales se calcularon con modelos de efectos aleatorios.

Resultados

Estudios genéticos

Se evaluaron 46 trabajos de ECI (12 193 casos en total, edad promedio en el momento del evento de 55 años). El OR global para el genotipo TT fue de 1.21 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.06 a 1.39; p = 0.006), de modo que el riesgo fue, en promedio, 21% más alto en los portadores homocigotas TT, en comparación con los portadores homocigotas CC. El OR global para el estado heterocigota (CT, respecto de CC) fue de 1.06 (IC 95%: 0.99 a 1.13; p = 0.09).

A partir de 33 estudios que aportaron información, la diferencia promedio en los niveles séricos de homocisteína entre los genotipos TT y CC fue de 2.7 µmol/l (2.1 a 3.4 µmol/l), mientras que entre los genotipos CT y CC fue de 0.29 µmol/l (0.20 a 0.39 µmol/l).

El OR global de 1.21 para el genotipo TT respecto del CC equivale a un OR de 1.42 (IC 95%: 1.11 a 1.84) para el aumento estándar de 5 µmol/l en los niveles séricos de homocisteína.

Cuando se combinaron los resultados de 12 estudios del gen de la MTHFR en los cuales se analizaron otros factores de riesgo cardiovascular, los portadores homocigotas TT y CC tuvieron valores similares de colesterol, presión arterial, prevalencia de tabaquismo e índice de masa corporal. Los valores superiores de los intervalos de confianza para las asociaciones entre estos factores de riesgo y el estado TT fueron de 0.02 mmol/l, 1.3 mm Hg, 6% y 0.9 kg/m2 más altos, respectivamente. El análisis de la asociación cuantitativa para la ECI mostró que, incluso en el caso de ser factores importantes de confusión, la contribución sería, como máximo, de la mitad del exceso de riesgo, de 21%, observado en los portadores homocigotas TT.

Estudios prospectivos y enfermedad cardiovascular

Se analizaron 16 trabajos prospectivos con 3144 eventos de ECI, ocurridos en promedio a los 62 años. En 15 de los estudios, los OR se ajustaron por edad, sexo, tabaquismo, presión arterial y concentración sérica de colesterol. El OR global fue de 1.23 (IC 95%: 1.14 a 1.32) por cada 5 µmol/l de aumento en la concentración sérica de homocisteína, o de 1.32 (IC 95%: 1.19 a 1.45) en los modelos con ajuste por sesgo de dilución de la regresión (debido a que los valores séricos de homocisteína para cada paciente derivaron de una única determinación y, por lo tanto, no fueron representativos de los valores promedio en el transcurso del seguimiento). Los OR tendieron a reducirse en la medida en que la edad en el momento del evento clínico fue más alta (p = 0.07), tal como se observó para otros factores cardiovasculares de riesgo.

TVP

Se analizaron 26 estudios de MTHFR para eventos de TVP (3439 casos, edad promedio en el momento del evento de 44 años). El OR global para la variante alélica (TT), respecto del estado portador homocigota CC, fue de 1.29 (IC 95%: 1.08 a 1.54; p = 0.007), equivalente a un OR de 1.60 (IC 95%: 1.15 a 2.22) por cada 5 µmol/l de aumento en los niveles séricos de homocisteína. El OR global asociado con el estado heterocigota (CT, respecto de CC) fue de 1.05 (IC 95%: 0.94 a 1.19; p = 0.41). No se publicaron estudios prospectivos de TVP.

ACV

Se analizaron 7 estudios con 1217 casos, ocurridos a una edad promedio de 63 años. El OR global para el estado de portador homocigota TT, respecto de la variante natural, fue de 1.31 (IC 95%: 0.80 a 2.15), equivalente a un OR de 1.65 (IC 95%: 0.66 a 4.13) por cada 5 µmol/l de aumento en los niveles séricos de homocisteína. El OG global asociado con el estado heterocigota (CT, respecto de CC) fue de 1.15 (IC 95%: 0.93 a 1.42).

En 8 estudios prospectivos, con 676 eventos ocurridos a los 70 años en promedio, y luego del ajuste por edad, sexo, tabaquismo, presión arterial y niveles séricos de colesterol, el OR global para el incremento de la concentración de homocisteína de 5 µmol/l fue de 1.42 (IC 95%: 1.21 a 1.66) o de 1.59 (IC 95%: 1.29 a 1.96) en los modelos con ajuste por atenuación o sesgo de dilución de la regresión.

Discusión

En el presente metanálisis de tres afecciones cardiovasculares, con 72 estudios genéticos en los cuales se evaluó la prevalencia de una mutación en el gen MTHFR en 16 849 casos y controles, y 20 estudios prospectivos (n = 3820) de asociación entre los niveles séricos de homocisteína y el riesgo de enfermedad, se confirmó la relación causal entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo de eventos cardiovasculares.

Los estudios genéticos revelaron asociaciones importantes entre los niveles séricos de homocisteína, la ECI, la TVP y el ACV. Cabe destacar que para el presente metanálisis se consideraron 23 estudios más con pacientes con ECI y otros 11 trabajos en enfermos con TVP, respecto del metanálisis previo.

Para la ECI y el ACV, en los estudios genéticos se observó heterogeneidad importante, un hallazgo que no sorprende debido a que la expresión de una determinada mutación depende fuertemente de diversos factores ambientales, sobre todo del consumo de ácido fólico en las distintas poblaciones, asociado con reducciones de los niveles de homocisteína. Por lo tanto, en las investigaciones realizadas en ámbitos en los cuales la ingesta de ácido fólico es baja, son esperables diferencias importantes en la prevalencia de enfermedad cardiovascular y en las concentraciones séricas de homocisteína. En los trabajos prospectivos de cohorte se encontraron asociaciones significativas entre los niveles séricos de homocisteína y la ECI y el ACV.

Al considerar los OR de ECI, TVP y ACV en relación con el aumento de los niveles séricos de homocisteína de 5 µmol/l, y al convertir dichos valores en los OR correspondientes a la reducción de la concentración en 3 µmol/l (el efecto máximo esperado en respuesta al consumo diario de 0.8 mg de ácido fólico), el riesgo de ECI se reduciría en 16%, el de TVP, en 25%, y el de ACV, en 24%. La medida podría implementarse en la población general o en los enfermos con riesgo cardiovascular más alto. Se resalta que, en un estudio previo aleatorizado, realizado en pacientes con enfermedad cardíaca, como también en los enfermos con homocistinuria, la reducción de los niveles séricos de homocisteína se acompañó de una disminución del riesgo de eventos cardiovasculares.

Conclusiones

Si bien los dos tipos de estudios evaluados son susceptibles a diferentes fuentes de error, las asociaciones observadas fueron cuantitativamente similares. Los resultados del presente estudio confirman que los niveles altos de homocisteína son causa de enfermedad cardiovascular. La disminución de la concentración de homocisteína induciría beneficios clínicamente relevantes, al reducir el riesgo de eventos cardiovasculares.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica