Cladribina por Vía Oral para el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

• TITULO : Cladribina por Vía Oral para el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Leist T, Comi G, Scaramozza M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Oral Cladribine on Time to Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis in Patients with a First Demyelinating Event (ORACLE MS): A Phase 3 Randomised Trial
• CITA : Lancet Neurology 13(6):257-267, Jun 2014
• MICRO : En los pacientes que sufren los primeros eventos clínicos de desmielinización, presuntivos de esclerosis múltiple, el uso de 5.25 o 3.5 mg/kg de cladribina durante al menos 2 años se asocia con un retraso significativo de la conversión en formas clínicamente definitivas, además de un menor número de lesiones en la resonancia magnética.

Introducción

En los criterios de McDonald de 2010 sobre la esclerosis múltiple se consideró que era posible diagnosticar la enfermedad luego de un único evento clínico si hubiera pruebas en los estudios por imágenes (resonancia magnética [RM]) de diseminación de la enfermedad en el tiempo. El inicio de tratamientos con compuestos que modifican la enfermedad en el momento del primer evento clínico de desmielinización (presuntivo de esclerosis múltiple) puede prolongar el tiempo transcurrido hasta la aparición del segundo evento. Están en estudio diversos fármacos para administración por vía oral, con perfiles de seguridad aceptables que podrían retrasar la progresión a las formas clínicamente definitivas de esclerosis múltiple (FCDEM) y se podrían tratar, entonces, las formas tempranas. Se cree que los linfocitos B y T son células importantes en la fisiopatogenia de la enfermedad, y un metabolito activo de la cladribina tiene efectos apoptóticos sobre los linfocitos, sin afectar considerablemente otras células de la inmunidad.

En el estudio CLARITY, controlado con placebo, de 96 semanas de duración, se observó que la cladribina, administrada por vía oral, era clínica y radiológicamente eficaz en los individuos con la forma de esclerosis múltiple con remisiones y recidivas. Sin embargo, hay indicios de que este fármaco podría asociarse con mayor riesgo de neoplasias e infecciones, además de la linfopenia relacionada con su mecanismo de acción. En este estudio de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo, se evaluó el efecto de la cladribina administrada por vía oral sobre la conversión de la esclerosis múltiple en FCDEM en pacientes con un primer evento clínico desmielinizante.

Métodos

Se incluyeron pacientes de 18 a 55 años con primeros eventos clínicos desmielinizantes (con un único síntoma o varios) en los 75 días previos a la primera evaluación, en quienes se hubieran constatado al menos 2 lesiones clínicamente asintomáticas > 3 mm (con al menos una que fuera ovoide, periventricular o infratentorial) en la secuencia T2 ponderada de la RM, con puntaje < 5 en la Expanded Disability Status Scale. Se excluyeron las mujeres embarazadas, que amamantaban o que estaban buscando un embarazo, además de los individuos con diagnóstico de esclerosis múltiple según los criterios de 2005, o cualquier enfermedad que explicara mejor los síntomas, y aquellos con tuberculosis latente o activa. Se realizó un estudio multicéntrico, a doble ciego, de 96 semanas de duración, con la posibilidad de extender el período de tratamiento por otras 96 semanas de intervención abierta, o bien seguimiento (para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo). En los sujetos en quienes se observó conversión en FCDEM durante el período a doble ciego se ofreció interferón beta y el fármaco del estudio. Debido a la decisión del fabricante de interrumpir la elaboración de la cladribina, los pacientes fueron seguidos únicamente durante 24 semanas más.

Los pacientes recibieron placebo o cladribina, en dosis de 3.5 mg/kg (divididas en 2 ciclos de 0.875 mg/kg en las primeras 48 semanas y otros 2 ciclos en las siguientes 48 semanas), o 5.25 mg/kg (4 ciclos iniciales de 0.875 mg/kg y otros 2 ciclos adicionales). La cladribina se administró en compuestos por vía oral, en ciclos de 4 o 5 días consecutivos: se inició el tratamiento y se repitieron los ciclos en las semanas 5, 9, 13, 48 y 52. Se registraron los datos demográficos y clínicos, se realizaron pruebas neurológicas y de RM (se repitieron cada 12 semanas), y se evaluaron los efectos adversos, los resultados de laboratorio y las recidivas de la enfermedad. El criterio principal de valoración fue el tiempo para la conversión a las FCDEM según los criterios de Poser. Para el análisis estadístico se usó el método de Kaplan-Meier, el modelo de Cox y el análisis de la covariancia.

Resultados

Se aleatorizó a 617 pacientes y uno abandonó la investigación antes de recibir el fármaco. De los restantes, 204 recibieron 5.25 mg/kg de cladribina; 206, 3.5 mg/kg del compuesto, y 206, placebo. Ninguno de los pacientes cumplía los criterios de 2005 para el diagnóstico de esclerosis múltiple, pero un 37% hubieran cumplido los criterios de 2010. Un total de 363 individuos completaron 6 ciclos de tratamiento y, al finalizar el estudio, 149 lo habían abandonado permanentemente. Las principales causas de abandono no fueron los efectos adversos, sino la decisión del paciente y la terminación temprana del protocolo. La proporción de sujetos tratados con 5.25 mg/kg de cladribina que abandonaron el estudio por efectos adversos fue mayor en comparación con los otros grupos, y se observó principalmente linfopenia (en todos los que presentaron linfopenia de grado 4 o persistencia de linfopenia de grado 3 se interrumpió el tratamiento). La adhesión terapéutica en los 3 grupos fue casi del 100%, y la mediana de tiempo de tratamiento a doble ciego fue de 52.5, 52.9 y 52.4 semanas en el grupo de 5.25 y 3.5 mg/kg de cladribina y el grupo placebo, en ese orden, con una media de 40.1, 42.8 y 37.5 semanas, respectivamente. En 128 de los pacientes se detectó conversión en FCDEM (según los criterios de Poser), con 30, 27 y 71 casos en estos 3 grupos. La cladribina prolongó en forma significativa el tiempo transcurrido hasta la conversión en FCDEM, con un hazard ratio (HR) de 0.38 (IC 95%: 0.25 a 0.58; p < 0.0001) y de 0.33 (IC 95%: 0.21 a 0.51; p < 0.0001) en quienes recibieron la dosis mayor y la menor del fármaco, respectivamente. La probabilidad acumulativa de conversión en FCDEM fue de 15.9% y 14% en estos grupos, en comparación con 38% en quienes recibieron placebo. De 379 individuos en quienes se constató conversión en esclerosis múltiple según los criterios de McDonald, 99 habían recibido 5.25 mg/kg de cladribina; 111, la dosis más baja del compuesto, y 169, placebo. La cladribina se relacionó con un retraso significativo de la conversión según estos criterios: HR de 0.43 (IC 95%: 0.33 a 0.55; p < 0.0001) y de 0.50 (IC 95%: 0.39 a 0.63; p < 0.0001) en los tratados con la mayor y la menor dosis, respectivamente, con una mediana de tiempo hasta la conversión de 590 y 338 días, en ese orden, en comparación con 120 días en quienes recibieron placebo. La probabilidad acumulativa de conversión fue de 51.4%, 56.1% y 87.1% en estos grupos y la cladribina se asoció con una mediana significativamente menor de lesiones nuevas, persistentes o de mayor tamaño en la RM y del número de lesiones activas combinadas por paciente, en comparación con el placebo (p < 0.0001).

La mayoría de los pacientes en cada grupo presentaron al menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento, especialmente cuando se usó la dosis mayor de la cladribina, pero no hubo mayor riesgo de efectos graves en comparación con el placebo excepto por la aparición de linfopenia. Otros efectos graves registrados fueron cefaleas y aumento de los niveles plasmáticos de creatina-fosfocinasa en < 5% de los individuos tratados. Ningún participante murió durante el período de seguimiento, ni se observaron otras anomalías hematológicas o bioquímicas. Veinticinco pacientes abandonaron el tratamiento por linfopenia (18 de los que recibieron la dosis mayor de cladribina y 7 de los tratados con 3.5 mg/kg). La mediana del tiempo transcurrido hasta la recuperación de la linfopenia a grado 0 a 1 en los individuos con linfopenia de grado > 2 fue de 12.9, 9.1 y 7 semanas en quienes recibieron la dosis mayor y la dosis menor de cladribina y placebo, en ese orden. La incidencia de infecciones en estos grupos fue de 49%, 54% y 47%, y las oportunistas (especialmente herpes) fueron más frecuentes en los tratados con cladribina en comparación con los asignados a placebo. Si bien en 3 sujetos que recibieron este fármaco se constataron infecciones graves, ninguna provocó el abandono del tratamiento. De las 7 mujeres que se embarazaron durante el estudio, 4 recibían el fármaco y 5 dieron a luz niños sanos. En 1, 3 y 6 individuos que recibieron 5.25 y 3.5 mg/kg de cladribina y placebo, en ese orden, se detectaron tumores durante el seguimiento. A largo plazo, la incidencia de linfopenia fue levemente mayor en quienes habían recibido la dosis mayor del fármaco, pero no se constató mayor riesgo de neoplasias o infecciones oportunistas.

Discusión y conclusiones

En este estudio se evaluó la seguridad y la eficacia de la cladribina administrada por vía oral, en comparación con placebo, para tratar a pacientes con primeros eventos desmielinizantes, y se observó que el fármaco prolongó en forma significativa el tiempo transcurrido hasta la conversión en FCDEM tanto cuando se usaron los criterios de Poser como los de McDonald. La cladribina se asoció con significativamente menor número de lesiones nuevas o persistentes en la RM y menor número de lesiones activas únicas, en comparación con el placebo. Las tasas de efectos adversos fueron similares entre los grupos, excepto por la linfopenia, que fue más frecuente en quienes recibieron cladribina. El tiempo de recuperación luego de este efecto adverso fue en general corto y ningún individuo abandonó el tratamiento debido a infecciones. En 2 sujetos tratados con cladribina se constataron neoplasias malignas, pero no queda claro si se relacionó con el uso del fármaco. Los autores concluyen que, en los individuos con los primeros eventos clínicos de desmielinización, presuntivos de esclerosis múltiple, el uso de 5.25 o 3.5 mg/kg de cladribina durante al menos 2 años se asoció con un retraso significativo de la conversión en FCDEM según los criterios de Poser y los de McDonald, además de un menor número de lesiones en la RM.

Especialidad: Bibliografía - Neurología