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El Carvedilol Reduce la Fibrosis Hepática en Ratas Adultas

  • TITULO : El Carvedilol Reduce la Fibrosis Hepática en Ratas Adultas
  • AUTOR : Tian X, Zhao C, Zhang X y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Carvedilol Attenuates the Progression of Hepatic Fibrosis Induced by Bile Duct Ligation
  • CITA : Biomed Research International 2017:1-10, Mar 2017
  • MICRO : El tratamiento con dosis crecientes de carvedilol atenúa la fibrosis hepática en ratas debido a la disminución de la activación de las células estrelladas hepáticas y a la disminución del depósito de colágeno, producto de la mejoría del estrés oxidativo.

Introducción

La fibrosis hepática se caracteriza por el desequilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular (MEC), secretada principalmente por las células estrelladas hepáticas (CEH) activadas. La activación de las CEH es el paso fundamental en la aparición de la fibrosis hepática; este proceso está mediado por citoquinas específicas, como la isoforma 1 del factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta 1), que se une a las proteínas Smad y desencadena la transcripción de los genes que involucran a las proteínas del colágeno tipo I y III, así como también a las especies reactivas de oxígeno (ERO). El carvedilol es un bloqueante beta adrenérgico no selectivo; sin embargo, se le atribuyen además efectos antioxidantes, ejercidos mediante la regulación de las ERO-Smad 3.

El presente estudio utilizó un modelo animal con ratas en las que se indujo fibrosis hepática por medio de la ligadura del conducto biliar. Para estudiar los efectos antifibróticos del carvedilol y los mecanismos subyacentes se administraron tres dosis crecientes de carvedilol durante dos o cuatro semanas.

Materiales y métodos

El estudio utilizó 50 ratas adultas de la cepa Wistar, que fueron sometidas a cirugía simulada (grupo control) o ligadura del conducto biliar (grupo de LCB), con el fin de establecer la fibrosis hepática. En los animales se administró tratamiento farmacológico durante 2 o 4 semanas con carvedilol, en dosis bajas (CAR-B 0.1 mg/kg), medias (CAR-M 1 mg/kg) y altas (CAR-A 10 mg/kg). Finalizado el esquema terapéutico, los investigadores determinaron los niveles séricos de alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total y albúmina. También, por inmunohistoquímica del tejido hepático, los autores analizaron los marcadores específicos de la fibrosis hepática, como el colágeno, la activación de las CEH y el TGF-beta. Con la técnica de western blot estudiaron la expresión de las moléculas que participan en la acumulación y la degradación de la MEC y realizaron pruebas bioquímicas para determinar el contenido de hidroxiprolina y estrés oxidativo.

Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de ANOVA de una vía y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

En los grupos experimentales de fibrosis hepática se detectó el aumento de las enzimas relacionadas con la lesión hepática (ALT, AST, bilirrubina total y albúmina sérica) y signos de daño hepático confirmado por la presencia de distorsión de la arquitectura hepática, fibrosis del tejido, infiltrado de las células inflamatorias y aumento de la expresión del colágeno tipo I, III y IV en comparación con los grupos que recibieron el tratamiento farmacológico. La administración de carvedilol restauró los parámetros bioquímicos, disminuyó la fibrosis hepática y la alteración en el depósito de colágeno en función de la dosis creciente de carvedilol administrada. Esto también se verificó por la disminución significativa del contenido de hidroxiprolina en los grupos de CAR-M y CAR-A a las dos semanas, y también en el grupo CAR-B a las cuatro semanas. Por inmunohistoquímica, los autores determinaron una disminución sustancial de la expresión de alfa-SMA, el marcador de activación de las CEH, en los grupos de CAR-B, CAR-M y CAR-A frente al grupo de LCB (33.86 ± 2.23%, 30.77 ± 2.17%, y 28.72 ± 1.74% frente a 36.88% ± 2.83%; p < 0.05, p < 0.01, y p < 0.01, respectivamente). Las diferencias fueron significativas incluso entre las distintas dosis de carvedilol recibidas (CAR-M frente a CAR-B, p < 0.05; CAR-A frente a CAR-M, p < 0.05). Con la utilización de una tinción doble con alfa-SMA y técnica de TUNEL, los autores determinaron la apoptosis de las CEH y observaron el índice máximo de apoptosis en los grupos de dosis medias y altas de carvedilol en comparación con el grupo que no recibió tratamiento (CAR-M 4.63 ± 1.06%, CAR-A 6.17±1.27% frente al grupo de LCB 2.35 ± 0.94; p < 0.05, p < 0.01, respectivamente). Para analizar el equilibrio entre la acumulación y la degradación de las MEC, por western blot se observó el aumento en la expresión de las metaloproteinasas de la matriz (MMP-2) en los grupos de CAR-B, CAR-M y CAR-A frente al grupo de LCB (1.27 ± 0.11, 1.30 ± 0.13, y 1.43 ± 0.1 frente a 1.1 ± 0.11; p < 0.05, p < 0.05, and p < 0.01, respectivamente). Las diferencias fueron significativas entre el grupo de dosis altas y medias de carvedilol. En este sentido, el análisis de la expresión de TIMP-1 y TIMP-2, proteínas involucradas en la regulación de las MMP, demostró el aumento de su expresión en el grupo de LCB frente al de cirugía simulada. Luego del tratamiento con carvedilol, la expresión de TIMP-1 se redujo en los grupos que recibieron dosis medias y altas de carvedilol; sin embargo, la disminución de la expresión de TIMP-2 fue especialmente significativa luego de 4 semanas de tratamiento en todos los grupos tratados (CAR-B, CAR-M y CAR-A en relación con el grupo de LCB: 1.12 ± 0.13, 1.06 ± 0.15, y 0.92 ± 0.07 frente a 1.42 ± 0.07; p < 0.01, p < 0.01, y p < 0.01, respectivamente). Se observaron resultados similares en el análisis de inmunohistoquímica en la expresión de TGF-beta, con disminución de su expresión en los grupos tratados con carvedilol. En el estudio de las ERO se verificó que el tratamiento con carvedilol disminuyó el contenido de malondialdehído en los grupos de CAR-B, CAR-M y CAR-A. Luego de 4 semanas de tratamiento no se hallaron diferencias entre los grupos que recibieron tratamiento y el grupo de LCB.

Los autores también observaron que el carvedilol inhibió la peroxidación lipídica al aumentar la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) en los grupos de CAR-B, CAR-M y CAR-A con respecto al grupo de LCB (1.50 ± 0.10, 1.66 ± 0.14, y 1.67 ± 0.19 frente a 0.84 ± 0.06; p < 0.01, p< 0.01, y p < 0.01, respectivamente).

Discusión y conclusión

En este estudio, los autores investigaron la eficacia del tratamiento con dosis crecientes de carvedilol, un beta bloqueante no selectivo, con propiedades antioxidantes, sobre el proceso de la fibrosis desencadenado en respuesta a la LCB en ratas.

También, los investigadores demostraron que el tratamiento por 4 semanas con dosis medias o altas de carvedilol ejerce un efecto sobre la inflamación y la fibrosis hepática, ya que disminuye la expresión del colágeno tipo I, III y IV en forma dependiente de la dosis. En este sentido, proponen que este efecto parece suceder por medio de la inhibición de la vía del TGF-beta, una citoquina profibrótica que, a través de las proteínas Smad, es capaz de regular la transcripción de los genes relacionados con la expresión de colágeno. Además, el carvedilol es capaz de prevenir la fibrosis hepática dependiente de la activación de las células estrelladas. Los autores demostraron que las dosis medias o altas de carvedilol inhibieron la activación y generaron el aumento de la apoptosis de las células mencionadas. El proceso de fibrosis hepática involucra el equilibrio entre la síntesis y la degradación de la MEC en respuesta a la activación de las células estrelladas. El estudio de estos componentes demostró que el carvedilol produjo un aumento dependiente de la dosis de la expresión de MMP-13 asociado con la disminución de TIMP-1 y TIMP-2.

Por último, los autores demostraron la participación de las ERO en el proceso de fibrosis hepática, ya que en los ensayos de peroxidación lipídica señalaron una disminución marcada del malondialdehído luego del tratamiento con carvedilol, durante las fases iniciales del proceso de fibrosis hepática, y el aumento significativo de la actividad de la SOD.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología

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