Evaluación de la Eficacia del Tratamiento con Telmisartán para la Prevención de la Recurrencia de Accidente Cerebrovascular y Eventos Cardiovasculares

• AUTOR : Yusuf S, Diener H, Yoon B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events
• CITA : New England Journal of Medicine 0
• MICRO : Sobre la base de que la hipótesis de que los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona tendrían un efecto protector de la recurrencia del accidente cerebrovascular independiente del descenso de la presión arterial, en este estudio se analiza la eficacia del tratamiento con telmisartán para evitar la repetición del mencionado accidente y la incidencia de eventos cardiovasculares.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es el factor más importante que predispone para presentar un accidente cerebrovascular (ACV) y su tratamiento efectivo se asocia a una disminución sustancial de este riesgo. El ACV es una de las principales causas de muerte y discapacidad en el mundo.

En el estudio Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) se ha demostrado que el tratamiento antihipertensivo con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y un diurético reduce la recurrencia de ACV, mientras que en el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) se comprobó que el tratamiento con IECA reduciría la incidencia de ACV y su recurrencia en pacientes de alto riesgo, como aquellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular y los diabéticos. En trabajos más recientes se demostró que el tratamiento con bloqueantes de los receptores de angiotensina II (BRA), se asoció con una menor incidencia de recurrencia de ACV y de accidente isquémico transitorio en pacientes con antecedente de ACV. Varios autores postulan que este efecto protector no se relacionaría sólo con el descenso de la presión arterial producido por estos fármacos sino con efectos beneficiosos secundarios al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En este estudio, los investigadores analizaron la utilidad del tratamiento con telmisartán, un BRA, iniciado dentro de los 4 meses luego de un ACV para la prevención de la recurrencia.

Materiales y métodos

Este estudio clínico comparativo, aleatorizado y multicéntrico fue diseñado por miembros del comité que dirige esta investigación clínica, del que participaron representantes del laboratorio patrocinante. Los resultados fueron analizados por especialistas en estadística independientes.

Participaron 695 centros de 35 países. Se incluyeron pacientes mayores de 55 años con el antecedente de haber presentado un ACV isquémico en los 3 meses anteriores a la evaluación inicial. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir una combinación de ácido acetilsalicílico y dipiridamol de liberación prolongada o clopidogrel, y a su vez, un grupo recibiría 80 mg/día de telmisartán y otro grupo, placebo. Todos los pacientes podían recibir otra medicación antihipertensiva, indicada según el criterio clínico de los médicos investigadores.

El protocolo fue modificado luego de la inclusión de los primeros 6 000 participantes, a fin de incorporar pacientes más jóvenes -entre 50 y 54 años- y sujetos que hubieran presentado el ACV en los 4 meses anteriores a la evaluación para su ingreso al estudio y que presentaran por lo menos dos factores de riesgo cardiovascular.

Los pacientes fueron evaluados al momento del alta del hospital o a la semana del ingreso al estudio, al mes, a los 3 meses, a los 6 meses y luego cada 6 meses hasta cumplir 2.5 años de seguimiento.

El criterio principal de valoración fue la recurrencia de ACV. Los criterios secundarios fueron la aparición de eventos cardiovasculares graves como muerte por causa vascular, infarto agudo de miocardio, recurrencia de ACV, aparición o progresión de insuficiencia cardíaca y diagnóstico de diabetes luego de la incorporación al ensayo.

Los datos se analizaron según la intención de tratar.

Resultados

Se incluyeron 20 332 pacientes, de los cuales 10 146 recibieron telmisartán. Los participantes fueron seguidos por un promedio de 30 meses y sólo 125 no completaron el seguimiento.

La edad promedio fue de 66 años y las características epidemiológicas fueron similares en ambos grupos. El 25% tenía antecedente de ACV o de accidente isquémico transitorio anterior al tomado como criterio de inclusión para el presente estudio; el 28% presentaba diabetes; el 74%, HTA y el 57%, antecedente de tabaquismo. El 37% estaba medicado con un IECA antes de ser incluido en el estudio. El 24% de los pacientes presentaba discapacidad moderada según el índice de Rankin luego del último ACV. El intervalo promedio entre el ACV y la inclusión al estudio fue de 15 días.

El 68.3% de los individuos del grupo que recibió tratamiento con telmisartán continuaba recibiendo el fármaco a los 3 años y en ese momento, el 2.5% de los pacientes del grupo placebo recibía un BRA. Al final del estudio, los participantes del grupo placebo recibían una mayor cantidad de fármacos antihipertensivos que los del grupo que recibía telmisartán.

La presión arterial tanto sistólica como diastólica se redujo en ambos grupos. La diferencia del descenso de la HTA entre los dos grupos fue mayor al mes del inicio del estudio y luego se redujo, por lo que al final del seguimiento fue 2 mm Hg más baja en el grupo tratado con telmisartán que en el grupo placebo.

En todos los participantes se verificó un incremento no significativo de la concentración de la creatinina plasmática al mes de tratamiento, y los pacientes del grupo tratado con el BRA presentaron más hiperpotasemia que los del grupo placebo (1.6% y 0.8%, respectivamente).

La aparición de efectos adversos fue significativamente mayor en el grupo que recibió telmisartán y la reacción no deseada más frecuente fue la hipotensión arterial.

Los autores aclaran que no se objetivaron interacciones entre los inhibidores plaquetarios utilizados en el estudio y el telmisartán.

No se encontraron diferencias sustanciales en cuanto a la recurrencia de ACV en ambos grupos -el 8.7% de los pacientes del grupo tratado con telmisartán y el 9.2% de los del grupo placebo presentaron un nuevo ACV durante el seguimiento-. Sin embargo, los autores resaltan que cuando se comparó la recurrencia de ACV registrada durante los primeros 6 meses de tratamiento y la recurrencia luego de los 6 meses, se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos, ya que quienes recibieron telmisartán presentaron menos eventos luego de 6 meses de terapia que los que recibieron placebo.

El 13.5% de los enfermos tratados con telmisartán y el 14.4% de los del grupo placebo presentaron eventos cardiovasculares graves durante el seguimiento. En los primeros 6 meses, la tasa de eventos fue levemente mayor en el primer grupo. Esta diferencia no fue significativa y, una vez superado este período, la tendencia se revirtió y la tasa de eventos fue sustancialmente mayor en el grupo que recibió placebo.

No se encontraron diferencias en cuanto a la mortalidad y la incidencia de efectos adversos entre los dos grupos. Asimismo, no hubo diferencias respecto del diagnóstico de diabetes luego de la incorporación al estudio.

Cuando se analizaron por separado los pacientes que habían sido incorporados al ensayo dentro de los 10 días de haber presentado el ACV y los que se incluyeron más tardíamente, no se encontraron diferencias significativas en los resultados.

Discusión

Los autores concluyen que en el presente estudio, el tratamiento con telmisartán no se asoció con disminución de la incidencia de la recurrencia de ACV, de eventos cardiovasculares o de aparición de diabetes en los pacientes que habían presentado un evento cerebrovascular en los 4 meses anteriores a la evaluación.

En investigaciones anteriores, entre ellos el PROGRESS, se demostró que la reducción de la HTA se asocia a la disminución de la recurrencia de ACV. Los expertos explican las diferencias entre los resultados de ambos estudios por aquellas observadas entre los participantes y los tratamientos investigados. En el PROGRESS, en el que además de un IECA se usó un diurético, se logró un descenso de la presión arterial mayor que el que se produjo en el presente estudio, y eso podría ser el motivo de la disminución de la recurrencia de ACV.

Tanto en el estudio HOPE como en el Losartan Intervention for End-Point Reduction in Hypertension (LIFE) se propuso que los fármacos que antagonizan al sistema renina-angiotensina-aldosterona tendrían un efecto beneficioso para la prevención de ACV que excede a la reducción de la presión. Sin embargo, esto no se pudo demostrara en el PROGRESS ni en el presente ensayo. Actualmente se están llevando a cabo dos estudios, con un tiempo de seguimiento mayor, en los que se analiza el efecto de los BRA con respecto a la prevención del ACV.

Al igual que en la investigación de los autores, tanto en el HOPE como en el LIFE los efectos beneficiosos de los fármacos respecto de la reducción de la tasa de ACV y otros eventos cardiovasculares se vio luego de los 6 meses de tratamiento, por lo que la menor extensión del período de seguimiento podría, según los expertos, explicar la ausencia de beneficios asociados al tratamiento con telmisartán en este estudio.

Los pacientes que recibieron el tratamiento dentro de los 10 días de producido el ACV no presentaron más beneficios o peor evolución que los que recibieron el tratamiento más tardíamente.

Entre las limitaciones del estudio, se menciona que los pacientes presentaron menos adhesión al tratamiento que los participantes de otros ensayos, que más individuos del grupo placebo que los del grupo tratamiento recibieron otros fármacos antihipertensivos -incluyendo IECA- y, finalmente, que el tiempo de seguimiento fue muy breve.

Especialidad: Bibliografía