Evalúan la Eficacia y Seguridad del Tratamiento Intraarticular con Acido Hialurónico y Orgoteína en la Artrosis de Rodilla

• AUTOR : Carrabba M, Angelini M, Perbellini A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Intra-Articular Treatment of Osteoarthritis of the Knee. A Comparative Study Between Hyaluronic Acid (Hyalgan) and Orgotein
• CITA : European Journal of Rheumatology & Inflammation 12(3)47-57, 1992.
• MICRO : Tanto el ácido hialurónico como la orgoteína intraarticulares produjeron un alivio sustancial del dolor y una mejoría en la movilidad articular en los pacientes con artrosis de rodilla dolorosa. Una semana después y 1 mes después de finalizado el tratamiento, se encontró una diferencia significativa en la eficacia a favor del ácido hialurónico en cuanto a la intensidad del dolor espontáneo, el dolor en reposo, la flexión articular, la rigidez matinal, el volumen del derrame y la valoración de eficacia realizada por los médicos y los pacientes.

Introducción

El ácido hialurónico (AH) es un glucosaminoglicano que se encuentra en altas concentraciones en el líquido sinovial (LS), en una forma altamente polimerizada, en la articulación normal. La viscoelasticidad del LS está determinada por el peso molecular y la concentración de AH. La capacidad mecánica del AH para actuar como amortiguador y muchas de sus actividades biológicas, especialmente la inhibición o la activación de las células inflamatorias, dependen de estos parámetros, ya que se correlacionan estrechamente con su peso molecular y concentración. A mayor peso molecular y concentración, similares a los encontrados normalmente en el LS, el AH inhibe la movilidad de los neutrófilos, la movilidad y capacidad fagocítica de los granulocitos y los macrófagos y la activación de los polimorfonucleares. Estos mismos parámetros parecen influir en la síntesis sinovial del AH, cuyo peso molecular está regulado por el peso molecular del AH presente. Se demostró que, en las articulaciones inflamadas, hay disminución del peso molecular y de la concentración de AH en el LS. En las enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoidea (AR) o durante la exacerbación de la artrosis con hidrartrosis, la despolimerización del HA se debe, principalmente, al efecto de especies reactivas de oxígeno (ERO), que son producidas por los neutrófilos activados. Las ERO despolimerizan el AH e incrementan el recambio del AH de bajo peso molecular. Además, de la despolimerización del AH y otros componentes extracelulares de la matriz, como el colágeno y los proteoglicanos, las ERO producen efectos citotóxicos sobre los condrocitos. En diversas investigaciones se evaluaron las propiedades antioxidantes del LS y de algunos de sus componentes como la superóxido dismutasa (SOD) y el AH. Se encontró que el LS, proveniente de pacientes con AR y artrosis, y las soluciones de AH son capaces de reducir las concentraciones de ERO generadas por los neutrófilos activados y por la reacción xantina/hipoxantina. La inhibición de las ERO es dependiente de la dosis y el agregado de AH de alto peso molecular exógeno en el LS incrementó el efecto antioxidante de este último. El efecto citoprotector del AH depende de la concentración y el peso molecular del AH, ya que, a mayor concentración y peso molecular, se reduce significativamente el daño citotóxico producido por las ERO. Además, se encontró un mayor efecto antioxidante del LS proveniente de los pacientes con AR con respecto al de aquellos con artrosis, que se atribuyó a un aumento en la síntesis de enzimas antioxidantes en la AR.

En diversos estudios clínicos controlados con placebo, se demostró que las inyecciones intraarticulares de AH en los pacientes con artrosis redujeron el dolor y aumentaron la movilidad articular; así como disminuyeron el derrame articular y la leucocitosis y los niveles de prostaglandina E2 (PGE2) en el LS. Las propiedades antioxidantes del AH pueden ser el mecanismo posible de acción de las inyecciones intraarticulares de AH.

La ergoteína es una SOD y en diversos ensayos clínicos se demostró que las inyecciones intraarticulares de esta sustancia en dosis de 4 a 16 mg produjeron un alivio a largo plazo en el dolor. Este efecto se atribuyó al efecto antioxidante de la orgoteína, que interrumpe el ciclo de daño tisular e inflamación de la artrosis.

En este estudio, se compararon la eficacia y tolerabilidad de las inyecciones intraarticulares de AH u orgoteína en pacientes con artrosis de rodilla.

Materiales y métodos

Se incluyeron en esta investigación los pacientes con artrosis de rodilla primaria y postraumática dolorosa. Antes de la incorporación al estudio, se evaluó la enfermedad sobre la base de los signos clínicos (criterios clínicos de la American Rheumatism Association [ARA]) y radiológicos (clasificación de Kellgren). La gravedad clínica de la enfermedad se evaluó según una escala de 3 puntos (1: leve a 3: grave).

El diseño del estudio fue multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado. Se comparó la eficacia y tolerabilidad de 20 mg de hialuronato sódico en 2 ml de un buffer de fosfato y de orgoteína (8 mg/2 ml). Ambos tratamientos se administraron una vez por semana durante 5 semanas como inyecciones intraarticulares. Se evaluaron los parámetros clínicos antes de las inyecciones en los días 0, 7, 14, 21 y 28 y a los 7 y 82 días después de finalizado el tratamiento (días 35 y 60, respectivamente).

El criterio principal de valoración fue la intensidad del dolor espontáneo (durante las actividades normales diarias), con una escala visual analógica (EAV) de 100 mm (0: ausencia de dolor a 100 mm: dolor muy grave). También, se evaluaron los siguientes parámetros: dolor nocturno, dolor en reposo, dolor inducido por el peso (carga), dolor al contacto, ingesta de analgésicos, volumen del derrame articular, rigidez matinal (expresada en minutos), movimiento articular y evaluación global de eficacia expresada por los médicos y los pacientes.

La seguridad de la terapia se evaluó por el monitoreo de los efectos adversos locales y sistémicos. La tolerabilidad general se evaluó también mediante determinaciones de sangre y orina realizadas al inicio y final del tratamiento.

Para el análisis estadístico, se consideraron como principales los siguientes momentos de observación: basal, día 21 para la evaluación a corto plazo (después de 3 inyecciones), día 35 (una semana después de finalizado el tratamiento) y a los 60 días (evaluación a largo plazo de eficacia). Se utilizaron las pruebas de la t de Student y de la U de Mann-Whitney para evaluar la intensidad del dolor espontáneo, la rigidez matinal y el volumen del líquido articular. El dolor nocturno, el dolor en reposo y el dolor inducido por el peso o al contacto se evaluaron en cuanto a la presencia o ausencia de los síntomas o con la prueba exacta de Fisher. El mismo método se aplicó para el análisis del consumo de analgésicos y la eficacia evaluada por los médicos y los pacientes. Se consideró significativo un valor de p = 0.05.

Resultados

Participaron 118 pacientes de ambos sexos con artritis de rodilla primaria o postraumática, con síntomas dolorosos y cambios radiológicos atribuibles a la enfermedad. Se dividieron al azar para recibir AH u orgoteína y ambos grupos fueron homogéneos en cuanto al sexo, la edad, el peso y la gravedad clínica o radiológica de la enfermedad. De los 118 participantes, 116 completaron el tratamiento y el período de seguimiento; mientras que 2 (1 en cada grupo) interrumpieron el estudio debido a los efectos adversos.

La intensidad basal del dolor espontáneo fue similar entre los grupos. En ambos grupos hubo una mejoría, pero fue más sustancial en el grupo de AH. Las diferencias entre los tratamientos fueron significativas en favor del AH el día 21 (p = 0.0141), día 35 (p = 0.025) y día 60 (p = 0.022).

Al inicio, la gravedad del dolor nocturno fue principalmente leve a moderada y comparable en ambos grupos. A partir de los días 7 y 14, se produjo una mejoría general del síntoma en ambos grupos. Al final del período de seguimiento, 46 de 58 pacientes (79.8%) en el grupo de AH y 38 de 58 (65.5%) en el grupo de orgoteína se volvieron asintomáticos. No se registraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en los diferentes momentos de evaluación.

A nivel basal, el dolor en reposo fue principalmente moderado a grave y comparable en ambos grupos de tratamiento. Se observó una mejoría en el día 7 en ambos grupos, que fue más pronunciada en los días 14, 21, 28 y 35. Si bien no se alcanzó la significación estadística, la mejoría fue mucho más notable en el grupo de AH. En el día 60 con respecto al día 35, el dolor se redujo aun más en el grupo de AH; mientras que permaneció sin cambios en el grupo de orgoteína. A los 60 días, la diferencia entre ambos grupos fue significativa (p = 0.012).

Todos los participantes presentaron dolor inducido por el peso al inicio. El dolor fue moderado a grave en la mayoría de los casos y similar en ambos grupos. Hubo una mejoría progresiva en ambos grupos durante el tratamiento y la mejoría encontrada al final de la terapia persistió a largo plazo. Si bien no se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos, hubo una respuesta mayor en el grupo de AH en todos los momentos de evaluación. Al final del período de seguimiento, 30 personas (52%) en el grupo de AH se volvieron asintomáticas y 19 (33%) presentaron dolor leve; mientras que las cifras respectivas en el grupo de orgoteína fueron del 40% (n = 23) y del 34% (n = 20).

La intensidad del dolor al contacto fue moderado a grave en ambos grupos al inicio. La reducción del dolor al contacto fue rápida en ambos grupos de tratamiento. En el grupo de AH, la mejoría fue considerable y alcanzó una significación estadística marginal a los 21 días en comparación con el grupo de orgoteína. La ingesta de analgésicos como paracetamol fue baja al inicio y solo 16 personas lo habían tomado. La ingesta de paracetamol disminuyó con el tiempo de modo similar en los 2 grupos y sin diferencias significativas entre ellos.

Los valores de flexión articular fueron similares en ambos grupos al inicio. Durante el seguimiento, se observó una mejoría leve, pero constante, en la movilidad articular en ambos grupos. La recuperación de la movilidad fue superior en el grupo de AH en todos los momentos de evaluación, pero alcanzó significación estadística en favor del AH en el día 60 (p = 0.046).

La duración de la rigidez matinal fue similar en los 2 grupos a nivel basal. Se encontró una mejoría en ambos grupos durante el seguimiento. En el día 35, se produjo un descenso aun mayor de la rigidez matinal y la diferencia fue altamente significativa a favor del grupo de AH (p = 0.003). En la consulta final, a los 60 días, se mantuvo la diferencia significativa en favor del AH (p = 0.040).

Treinta y ocho pacientes (21 en el grupo de AH y 17 en el de orgoteína) presentaron al inicio derrame articular y el volumen fue comparable entre ambos grupos. En los 2 grupos, se observó una disminución del volumen del derrame, descenso que fue superior en el grupo de AH, con diferencias significativas en favor de este grupo el día 35 (p = 0.046) y el día 60 (p = 0.031). Solo 4 pacientes en el grupo de AH y 8 en el grupo de orgoteína continuaron con derrame articular a los 60 días.

En cuanto a la evaluación de eficacia, los médicos consideraron como más favorable el tratamiento con AH en los días 7, 14, 21 y 28. A los 28 días, la calificación fue buena o muy buena para el 61% de los pacientes tratados con AH y del 35.6% para los que recibieron orgoteína. A los 35 y 60 días, la diferencia de opinión entre ambos grupos alcanzó una diferencia significativa (p = 0.001). Las opiniones expresadas por los pacientes fueron similares a las de los médicos y más favorables con respecto al AH en todas las evaluaciones. Se alcanzó significación estadística entre los grupos a los 35 días (p = 0.006) y los 60 días (p = 0.003).

La seguridad local y sistémica de ambos tratamientos fue buena. Se observaron reacciones adversas locales en 4 pacientes en cada grupo (dolor o tumefacción local después de la inyección). No se registraron efectos adversos sistémicos. No hubo modificaciones clínicamente relevantes en las determinaciones en sangre entre el inicio y el final del tratamiento.

Discusión

Los resultados del estudio demuestran que tanto el AH como la orgoteína producen un alivio sustancial del dolor y una mejoría en la movilidad articular en los pacientes tratados. En la evaluación a corto plazo (día 21), no hubo diferencias significativas entre ambos grupos para la mayoría de los parámetros evaluados; aunque se observó una tendencia a favor del AH. Una semana después (día 35) y 1 mes después (día 60) de finalizado el tratamiento, se encontró una diferencia significativa en la eficacia a favor del AH en cuanto a la intensidad del dolor espontáneo, el dolor en reposo, la flexión articular, la rigidez matinal, el volumen del derrame y la valoración de eficacia realizada por los médicos y los pacientes. Consideran como hallazgo más relevante los efectos sobre el derrame articular. La remisión del derrame es uno de los objetivos del tratamiento de la artrosis de rodilla y, probablemente, constituya uno de los principales beneficios de la administración intraarticular de agentes como los corticoides. En la presente investigación, el AH mostró una eficacia considerable en este parámetro, lo que confirma los resultados de estudios previos. El AH ejerce actividad antiinflamatoria que es de gran valor en el tratamiento de la artrosis, como se demostró en ensayos recientes que constataron alteraciones histoquímicas y celulares en la membrana sinovial en la artrosis, similar a las encontradas en las artropatías inflamatorias.

Conclusión

Según los investigadores, las propiedades antioxidantes del AH, con los consiguientes efectos citoprotectores, pueden explicar la actividad antiinflamatoria del AH. Debido a sus características, el AH puede actuar no solo como un agente antiinflamatorio, sino también moderar diversos procesos involucrados en la progresión de la artrosis. Los mecanismos multifactoriales de acción del AH, probablemente, expliquen la mayor eficacia clínica del AH en comparación con la orgoteína observada en este estudio.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología