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Farmacocinética, Farmacodinamia, Eficacia y Seguridad del Ceftobiprol.

  • AUTOR : Zhanel G, Lam A, Karlowsky J y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Ceftobiprole: A Review of a Broad-Spectrum and Anti-MRSA Cephalosporin
  • CITA : American Journal of Clinical Dermatology 9(4):245-254, 2008
  • MICRO : En esta reseña se analizaron la estructura química, los mecanismos de acción y resistencia, la actividad in vitro, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como la eficacia y seguridad en los ensayos clínicos del ceftobiprol.

Introducción

Las infecciones invasivas graves provocadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) y Streptococcus pneumoniae multirresistente constituyen un problema debido al aumento de su incidencia y a las escasas opciones terapéuticas disponibles, que se limitan a vancomicina y agentes más nuevos como linezolid y daptomicina. El ceftobiprol es una cefalosporina que se encuentra en fase III de investigación clínica, que tiene un amplio espectro, con actividad in vitro contra cocos grampositivos como SAMR y Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, S. pneumoniae resistente a la penicilina, Enterococcus faecalis, bacilos gramnegativos como Escherichia coli productora de AmpC y Pseudomonas aeruginosa, así como cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido. En esta reseña se analizaron la estructura química, los mecanismos de acción y resistencia, la actividad in vitro, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como la eficacia y seguridad en los ensayos clínicos de esta nueva cefalosporina. Para tal fin, entre 2000 y 2007 se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y MEDLINE, se revisaron los resúmenes presentados en los congresos científicos y se contactó al fabricante.

Química y mecanismo de acción

El ceftobiprol tiene un sustituyente oximino aminotiadiazolil unido al grupo 7-amino del anillo bicíclico de la cefalosporina y una molécula vinilpirrolidinona en posición 3. El sustituyente aminotiadiazolil le brinda al ceftobiprol estabilidad contra diversas penicilinasas y betalactamasas de amplio espectro y la molécula vinilpirrolidinona permite la unión a la proteína 2a ligadora de penicilina (PBP2a) en los estafilococos resistentes a meticilina, proteína responsable de conferir la resistencia a esta sustancia.

El ceftobiprol es el único agente betalactámico con capacidad de unión a la PBP2a del SAMR, con alta afinidad para formar un complejo inhibitorio estable rápidamente y capaz de unirse a la proteína ligadora de penicilina 2x (PBP2x) en el neumococo resistente a penicilina; aunque en este caso se requieren concentraciones más elevadas de la droga en comparación con las cepas sensibles. El ceftobiprol también se une a las proteínas ligadoras de proteínas (PBPs) de las bacterias gramnegativas como E. coli, con afinidad similar para la PBP2 que la ceftriaxona y la cefepima, y P. aeruginosa, en este caso con mayor afinidad por la PBP2 que la ceftazidima y la cefepima. Esta nueva cefalosporina también mostró buena afinidad con la PBP3 de las bacterias gramnegativas.

Mecanismos de resistencia

El ceftobiprol tiene baja capacidad para seleccionar subpoblaciones resistentes en los estudios con pasajes múltiples con cepas de SAMR o neumococos resistentes a penicilina. Sin embargo, en un ensayo in vitro se observó un alto nivel de resistencia al ceftobiprol en cepas de SAMR con al menos 7 mutaciones en el gen mecA y, posiblemente, con genes codificados cromosómicamente en las cepas sin gen mecA. El ceftobiprol es estable a la hidrólisis por las penicilinasas estafilocócicas y las betalactamasas TEM-1 y SHV-1 y relativamente estable a las betalactamasas de clase C, con baja tendencia a inducir estas enzimas. Sin embargo, esta nueva cefalosporina es susceptible a la hidrólisis por las cefalosporinasas de clase A, derivados de espectro extendido a las betalactamasas TEM y SHV y metalobetalactamasas de clase B.

Microbiología

La concentración inhibitoria mínima con la cual se produce la inhibición del 50% de las bacterias (CIM50) y la CIM90 (inhibición del 90% de las bacterias) para el ceftobiprol contra SAMS y S. epidermidis sensible a meticilina son inferiores a las de la cefotaxima, la ceftriaxona, la ceftazidima y la cefepima. En cambio, a diferencia de estas últimas 4 drogas, el ceftobiprol mostró gran actividad contra las cepas de SAMR y S. epidermidis resistente a meticilina. Esta nueva cefalosporina también mostró actividad in vitro contra E. faecalis y E. faecium sensibles a ampicilina, pero no contra las cepas resistentes a este betalactámico. Si bien el ceftobiprol es activo contra neumococos resistentes a penicilina, su actividad es menor contra las cepas con sensibilidad intermedia y resistentes que frente a las sensibles. Las cepas de S. pyogenes, S. agalactiae, Streptococcus spp grupo C y grupo G también fueron susceptibles a ceftobiprol. Contra los gérmenes gramnegativos, el ceftobiprol tuvo una actividad in vitro comparable a la cefepima contra Haemophilus influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. aeruginosa. Tanto la cefepima como el ceftobiprol mostraron poca actividad contra E. coli y K. pneumoniae, productoras de betalactamasas de espectro extendido, y contra Proteus mirabilis. El ceftobiprol es más potente in vitro con respecto a la cefepima contra Moraxella catarrhalis, P. mirabilis y Salmonella spp. Esta nueva cefalosporina no es activa frente a P. aeruginosa resistente a ceftazidima; contra las cepas no resistentes muestra actividad similar a la ceftazidima y ligeramente superior a la cefepima. El ceftobiprol tiene actividad limitada frente a anaerobios tales como Bacteroides fragilis y Bacteroides spp, como ocurre con otras cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima y cefepima). El ceftobiprol demostró mayor actividad frente a Clostridium perfringens y C. difficile que otras cefalosporinas y menor contra Fusobacterium spp, Prevotella spp y Veillonella spp, especialmente las cepas productoras de betalactamasas, respecto de la cefotaxima y la ceftriaxona.

Farmacocinética y farmacodinamia

El ceftobiprol sólo está disponible para uso parenteral. La prodroga ceftobiprol medocaril se convierte a la droga activa por las estearasas plasmáticas en menos de 30 minutos. Las concentraciones séricas de ceftobiprol luego de una infusión de 30 minutos fueron de 35.5 microg/ml con una dosis única de 500 mg, y de 59.6 microg/ml para una dosis de 750 mg. El volumen de distribución de la droga es de 0.26 l/Kg, la unión a proteínas del 16%, la vida media plasmática de aproximadamente 3.5 horas y la excreción es por vía renal (alrededor del 70% como droga activa). Se requiere el ajuste de las dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Con respecto a la farmacodinamia, el efecto posantibiótico del fármaco es leve (aproximadamente 0.5 horas para SAMR y casi 2 horas para neumococos resistentes a penicilina). El intervalo de tiempo en el cual las concentraciones séricas de las drogas libres exceden la CIM se considera el mejor índice de eficacia bactericida para las cefalosporinas. Para obtener una eficacia bactericida máxima, la concentración sérica necesita estar por encima de la CIM en un 50% a un 60% del intervalo de dosis para estafilococos y bacilos gramnegativos. La administración de ceftobiprol a 500 mg en infusión intravenosa de 2 horas cada 8 horas tiene más del 90% de probabilidad de que la concentración de la droga libre supere la CIM en un 40% y un 60% del intervalo de dosis para cepas con una CIM de 4 mg/l o más y de 2 mg/l o más, respectivamente. Estudios in vitro mostraron que las combinaciones de ceftobiprol con amikacina o levofloxacina fueron sinérgicas contra P. aeruginosa, mientras que la combinación con aminoglucósidos lo fue frente a E. faecalis.

Ensayos clínicos

Los estudios realizados con animales demostraron eficacia microbiológica y clínica del ceftobiprol en neumonía, endocarditis e infecciones por cuerpos extraños causadas por cepas sensibles. Los datos preliminares de un ensayo clínico de fase II con 750 mg del fármaco dos veces por día, mostraron su eficacia contra SAMS y SAMR en pacientes internados con infecciones de piel complicadas. En el primer ensayo de fase III, 784 personas con infecciones por gérmenes grampositivos (25% infecciones de piel por SAMR) se dividieron al azar para recibir 500 mg de ceftobiprol o 1 g de vancomicina dos veces por día durante 7 a 14 días. La tasa de curación fue similar con ambos fármacos (93.3% y 93.5%, respectivamente) y las tasas de respuesta en las infecciones por SAMR fueron del 91.8% y del 90%, respectivamente. La tolerabilidad, seguridad y efectos adversos también fueron similares. Un estudio reciente de fase III, aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico comparó la administración de 500 mg cada 8 horas de ceftobiprol con 1 g cada 12 horas de vancomicina más 1 g cada 8 horas de ceftazidima, en 828 individuos con infecciones cutáneas complicadas (31% pie diabético, 30% abscesos y 22% infecciones de heridas). No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a las tasas de curación clínica en las poblaciones tanto clínicamente como microbiológicamente evaluables y en el análisis por intención de tratar (90.5%, 90.8% y 81.9% para ceftobiprol y 90.2%, 90.5% y 80.8% para vancomicina más ceftazidima). La erradicación microbiológica de SAMS (91% y 92%, respectivamente) y SAMR (87% y 80%, respectivamente) también fueron similares, al igual que para las cepas positivas para la leucocidina de Panton-Valentine. Las tasas de curación clínica y microbiológica para las bacterias gramnegativas fueron del 87.9% y 84.7%, respectivamente, para el ceftobiprol y del 89.7% y 83.8%, respectivamente, para vancomicina más ceftazidima; específicamente, las tasas de curación para los pacientes clínicamente evaluables fueron del 89.2% y 92.3% para las cepas de E. coli y del 86.7% y 100% para P. aeruginosa. La tolerabilidad fue similar con ambos regímenes.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas

En los estudios preliminares, el perfil de seguridad del ceftobiprol fue bueno, sin efectos adversos graves. La tolerabilidad fue similar a la de otras drogas antimicrobianas. Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron náuseas (14%) y alteraciones en el gusto (8%) y, menos comúnmente, cefaleas y elevaciones leves a moderadas en las concentraciones de las enzimas hepáticas.

Conclusión

El amplio espectro del ceftobiprol con actividad contra cocos grampositivos, SAMR, neumococo resistente a la penicilina y E. faecalis y bacilos gramnegativos como E. coli productora de AmpC y P. aeruginosa, lo convierte en una opción terapéutica útil para el tratamiento de infecciones nosocomiales como neumonía asociada con el respirador e infecciones polimicrobianas, así como para la neumonía extrahospitalaria por SAMR. Hay datos promisorios con respecto a la utilidad del fármaco en las infecciones de piel complicadas. Es necesaria la realización de más estudios clínicos para determinar el lugar de esta nueva cefalosporina en el arsenal terapéutico.

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