Índice de Retención de la Terapia con Lacosamida

• TITULO : Índice de Retención de la Terapia con Lacosamida
• AUTOR : McGinnis E, Kessler S
• TITULO ORIGINAL : Lacosamide Use in Children with Epilepsy: Retention Rate and Effect of Concomitant Sodium Channel Blockers in a Large Cohort
• CITA : Epilepsia 57(9):1416-1425, Sep 2016
• MICRO : En los niños con epilepsia tratados con lacosamida, la utilización concomitante de drogas antiepilépticas que ejercen bloqueo de los canales de sodio, no así los efectos adversos, representa un factor de fuerte influencia sobre el índice de continuidad de la terapia.

Introducción

La lacosamida (LCM) es una droga antiepiléptica (DAE) ampliamente utilizada para el tratamiento de las convulsiones de inicio focal en los adultos. La LCM aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio regulados por voltaje y se asocia con un perfil farmacocinético favorable.

En la población pediátrica, los estudios clínicos controlados son difíciles de realizar, motivo por el cual habitualmente se extrapolan los datos obtenidos en los trabajos con adultos. En este escenario, los estudios de observación llevados a cabo en el ámbito de la práctica diaria pueden ser una alternativa válida y útil para conocer los efectos de un determinado fármaco cuando se lo utiliza en niños, antes de su aprobación por las agencias de regulación.

En los estudios retrospectivos de epilepsia, el número de convulsiones, como marcador de la eficacia terapéutica, no es fácil de determinar con precisión; en cambio, el índice de continuidad del tratamiento (retention rate [RR]) es un marcador sustituto que se valora fácilmente. El RR representa el período desde el inicio de la terapia, hasta su interrupción o el inicio de otra forma de tratamiento. El RR se considera un buen indicador de la efectividad de los fármacos que se utilizan en la epilepsia, debido a que refleja la eficacia y la tolerabilidad; además, es aplicable en el ámbito clínico.

Las posibles interacciones farmacodinámicas de la LCM merecen atención especial porque pueden ser causa de reducción de la eficacia o aumento de la toxicidad, sobre todo en los pacientes que reciben, de manera simultánea, otras DAE que bloquean los canales de sodio (BCS).

El objetivo del presente estudio fue describir el uso de la LCM en un centro para la atención de la epilepsia en pediatría, a partir del RR, es decir el tiempo hasta el fracaso terapéutico. También se analizaron los factores que influyeron en el RR, incluido el uso de DAE con efectos BCS.

Pacientes y métodos

La investigación retrospectiva se realizó en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). Se incluyeron pacientes de 1 a menos de 21 años, con al menos una prescripción de LCM entre enero de 2010 y diciembre de 2014, y con una valoración clínica, como mínimo, luego de la indicación de LCM.

A partir de las historias clínicas electrónicas se obtuvo información sobre la edad de inicio de las convulsiones, la edad al momento de comenzar el tratamiento con LCM, el sexo, el tipo de convulsiones, los síndromes epilépticos, la etiología de la epilepsia, el uso de DAE, el esquema de ajuste de la dosis de LCM, la dosis inicial, la dosis diaria máxima, la fecha de inicio y la duración de la terapia, los factores que motivaron la interrupción del tratamiento y los efectos adversos. Se analizaron los datos del electroencefalograma (EEG) obtenido antes del inicio de la terapia con LCM; las convulsiones se clasificaron según las guías de la International League Against Epilepsy (ILAE), sobre la base del mecanismo de inicio.

El fracaso terapéutico de la LCM se estableció en los enfermos que interrumpieron la terapia, en los pacientes que comenzaron a utilizar otras DAE y en los sujetos en quienes se indicó algún otro tipo de intervención (dieta cetogénica, estimulación del nervio vago o cirugía para la epilepsia). El intervalo de seguimiento se definió desde el inicio del tratamiento con LCM hasta el fracaso terapéutico o la fecha de finalización del estudio; se tuvieron en cuenta los factores que motivaron el cese de la terapia con LCM (eficacia, tolerabilidad o ambos). Para establecer el fracaso terapéutico, en términos de la eficacia, fue necesario que el enfermo recibiera la dosis adecuada de LCM durante una semana como mínimo. Las DAE BCS fueron la oxcarbazepina, la carbamazepina, la fenitoína y la lamotrigina.

El tiempo hasta el fracaso terapéutico se analizó con curvas de Kaplan-Meier para todos los pacientes, como también en los enfermos que utilizaron simultáneamente o no DAE BCS. Mediante modelos proporcionales de Cox se estableció la influencia (hazard ratio [HR]) del uso concomitante de BCS, el antecedente de tratamiento con BCS, la titulación de la dosis de LCM durante menos o más de 4 semanas, la dosis diaria total y la edad en el momento de inicio de la terapia con LCM. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Para el presente estudio se analizaron 223 pacientes (104 mujeres) que reunieron los criterios de inclusión. La mediana de edad al inicio del tratamiento con LCM fue de 13 años (1.4 a 20.9 años), mientras que la mediana de edad en el momento de inicio de la epilepsia fue de 2. 5 años (< 1 a 18 años). La mediana del seguimiento fue de 7.4 meses (1 a 53 meses); el seguimiento se prolongó durante un año en 75 casos (34%) y 2 años como mínimo en 35 pacientes (15%).

El 75%, 5% y 19% de los enfermos presentaban convulsiones de inicio focal, convulsiones generalizadas y convulsiones focales y generalizadas, respectivamente. En el momento de comenzar el tratamiento con LCM, 97 (44%), 91 (41%), 21 (9%) y 14 (6%) enfermos tenían 1, 2, 3 y 4 o más tipos de convulsiones, respectivamente; las convulsiones focales fueron las más frecuentes (n = 151; 68%), seguidas por las convulsiones focales con generalización secundaria (n = 121; 54%).

En el 90% de los enfermos (n = 199) no se registró un síndrome electro-clínico específico. Cinco pacientes tenían síndrome de West resistente al tratamiento (dos de ellos tenían convulsiones de inicio focal y espasmos infantiles, y los tres restantes presentaban otras anormalidades estructurales) y 10 enfermos tenían síndrome de Lennox-Gastaut. Las malformaciones cerebrales fueron la etiología aislada más frecuente (n = 55; 25% de los casos).

En 70 pacientes (30%), la dosis de LCM se incrementó en el transcurso de 2 semanas o menos, en tanto que en 83 (37%) y 66 (30%) enfermos, la titulación se prolongó entre 2 y 4 semanas y más de 4 semanas, respectivamente. La mediana de la dosis máxima de LCM fue de 6.6 mg/kg/día (1.4 a 25.1 mg/kg/día). En el momento del inicio del tratamiento con LCM, los enfermos estaban tratados con una mediana de otras dos DAE (0 a 6); la mediana del número de DAE utilizadas antes del tratamiento con LCM fue de 5 (1 a 17).

Al inicio de la terapia con LCM, 116 enfermos recibían 1 o más DAE BCS; 3 enfermos utilizaban solo carbamazepina, 47 estaban tratados únicamente con lamotrigina, 42 recibían solamente oxcarbazepina y 11 estaban medicados solo con fenitoína. Trece enfermos utilizaban dos BCS (todos ellos usaban lamotrigina, y 2, 8 y 3 utilizaban, también, carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína, respectivamente). Las dosis promedio de DAE BCS fueron de 9.4 ± 4.6 mg/kg/día en el caso de la lamotrigina, 32 ± 15 mg/kg/día en el caso de la oxcarbazepina, 19.1 ± 10.5 mg/kg/día para la carbamazepina y 8.1 ± 7.6 mg/kg/día para la fenitoína. La mediana del seguimiento en los enfermos tratados con DAE BCS fue de 6 meses (1 a 42 meses), en comparación con 8.5 meses (1 a 53 meses) en los pacientes que no utilizaban BCS (p = 0.009). Las características basales fueron semejantes en los dos grupos.

En la totalidad de la cohorte, las probabilidades de persistencia con el tratamiento con LCM a los 12 y 24 meses fueron del 45% y 26%, en ese orden. La mediana del intervalo hasta el fracaso terapéutico de la LCM fue de 10 meses; el fracaso terapéutico motivó la interrupción de la terapia en 97 pacientes (43.5%); en 59 enfermos se indicó otra DAE y en 53 enfermos (23.8%) se agregó otra DAE al tratamiento con LCM. La interrupción de la terapia obedeció a falta de eficacia en 56 pacientes, falta de tolerabilidad en 22 enfermos y a ambos fenómenos, en 26 casos. Se refirió falta de tolerabilidad, como motivo para la interrupción del tratamiento con LCM en el 48.5% de los enfermos que usaban, de manera concomitante, BCS, y en el 35.6% de los pacientes no tratados con BCS (p = 0.12).

Noventa y tres pacientes (42%) refirieron efectos adversos en el contexto del tratamiento; los más frecuentes fueron las molestias gastrointestinales o las náuseas (n = 18; 8%), los síntomas motores/ataxia (n = 11; 5%), los mareos (n = 22; 10%), las alteraciones cognitivas (n = 5; 2%), la sedación (n = 35; 16%), los trastornos de la conducta o el estado de ánimo (n = 24; 11%) y los exantemas (n = 6; 3%). Ningún enfermo interrumpió el tratamiento con LCM como consecuencia de la prolongación del PR en el electrocardiograma. La mediana de la dosis máxima diaria fue más alta en los enfermos que no refirieron efectos adversos, en comparación con los pacientes que los presentaron (7.6 y 6 mg/kg/día, respectivamente; p = 0.007).

Los efectos adversos fueron más frecuentes en los enfermos que utilizaban, también, BCS (65%, en comparación con 39% en los pacientes no tratados con estos fármacos; odds ratio [OR] = 2.89; p < 0.001). Las diferencias más pronunciadas fueron para los síntomas motores/ataxia, los mareos y la sedación.

Los RR difirieron entre los pacientes que utilizaban o no BCS; la mediana del intervalo hasta el fracaso terapéutico fue de 8 meses y 14 meses, respectivamente. Entre los pacientes que utilizaban, de manera simultánea, BCS, la probabilidad de continuar la terapia con LCM sin el agregado de otra DAE a los 12 y 24 meses fue de 0.37 y 0.17, en ese orden. En el resto de los enfermos, la probabilidad de permanecer con la terapia con LCM sin el agregado de otros fármacos fue de 0.53 a los 12 meses y 0.34 a los 24 meses. El HR en los modelos de Cox sin ajuste fue de 1.91 (intervalo de confianza del 95%: 1.38 a 2.65; p < 0.001), es decir que la probabilidad de continuidad del tratamiento con LCM fue casi dos veces más alta entre los enfermos que no usaban, de manera simultánea, BCS.

Los RR no estuvieron afectados por el período de ajuste hasta la dosis máxima (< 4 semanas, en comparación con > 4 semanas; HR = 1.2; p = 0.21); este factor tampoco influyó sobre la incidencia de efectos adversos (OR = 1.07; p = 0.8).

En comparación con los enfermos que utilizaron la dosis diaria total más baja (< 8 mg/kg/día), los RR no fueron significativamente más altos en los pacientes que recibieron 8 a 12 mg/kg/día o más de 12 mg/kg/día como la dosis máxima diaria (HR = 0.79; IC 95%: 0.56 a 1.11; p = 0.17, y HR = 1.18; IC 95%: 0.64 a 2.65, en ese orden).

En cambio, el número de DAE utilizadas en alguna oportunidad, de manera aislada o en combinación, con exclusión de las DAE de rescate, afectó los RR. Respecto de los pacientes tratados con 2 DAE o menos antes del comienzo de la terapia con LCM, los enfermos que recibieron 3 a 5 DAE tuvieron un HR de 1.17 (IC 95%: 0.71 a 1.92; p = 0.71), en tanto que el HR para los pacientes tratados con más de 5 DAE fue de 1.64 (IC 95%: 1.06 a 2.54; p = 0.02). Sin embargo, el número de DAE usadas con anterioridad no influyó en la asociación entre el uso simultáneo de BCS y el RR (HR ajustado = 1.89; IC 95%: 1.36 a 2.62; p < 0.001). La mayoría de los enfermos había estado expuesta a, por lo menos, un BCS antes de comenzar el tratamiento con LCM (n = 176; 79%). El antecedente de uso de BCS, no así el empleo concomitante de BCS, no modificó, de manera independiente, el RR (HR = 1.29; IC 95%: 0.85 a 1.97), ni el efecto del uso concomitante de BCS sobre el RR (HR ajustado = 2.02; IC 95%: 1.45 a 2.81; p < 0.001).

La aparición de efectos adversos aumentó el riesgo de fracaso terapéutico con LCM (HR = 2.2; IC 95%: 1.51 a 3.12; p < 0.001). Sin embargo, este factor no afectó la vinculación entre el RR y la utilización concomitante de BCS (HR ajustado = 1.99; IC 95%: 1.36 a 2.9; p < 0.001). En 10 de los 22 pacientes tratados simultáneamente con BCS y que no interrumpieron el tratamiento con LCM, la dosis de BCS se redujo o se abandonó esta forma de terapia. La edad en el momento de inicio de la terapia con LCM, como variable continua, no afectó significativamente el RR; tampoco lo hizo cuando se compararon los enfermos de 0 a 5, 6 a 11 y 12 a 16 años, respecto de los adolescentes y adultos jóvenes (> 17 años). No se observaron interacciones entre la edad y el uso simultáneo de BCS. Asimismo, la presencia de convulsiones focales únicamente (n = 168), respecto de los enfermos con convulsiones generalizadas y los pacientes con ambos tipos de convulsiones (n = 55), no influyó sobre el RR (HR = 0.94; IC 95%: 0.66 a 1.35; p = 0.75). El RR fue similar en los enfermos que solo presentaron descargas focales en el EEG, en comparación con los pacientes con descargas multifocales o generalizadas (HR = 0.97; IC 95%: 0.70 a 1.36; p = 0.87); tampoco difirió entre los enfermos con deficiencia intelectual o autismo (HR = 1.04; IC 95%: 0.76 a 1.44; p = 0.79).

En el modelo final con ajuste, según el número de DAE utilizadas con anterioridad, y la presencia de efectos adversos, el tiempo hasta el fracaso terapéutico con LCM siguió siendo más corto entre los enfermos tratados con BCS (HR = 1.85; IC 95%: 1.26 a 2.71; p = 0.002).

Discusión

La presente investigación indica que alrededor del 40% de los niños con epilepsia tratados con LCM continúa esta forma de tratamiento durante un año o más sin el agregado de otras DAE; además, la LCM rara vez se interrumpe solo por efectos adversos. De manera interesante, el uso simultáneo, pero no anterior, de otros BCS aumentó considerablemente, en un 85%, el riesgo de fracaso terapéutico a LCM.

Tres estudios clínicos aleatorizados y controlados de 12 semanas con terapia de mantenimiento a doble ciego, y 2 fases de extensión a largo plazo de diseño abierto demostraron la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la LCM, como terapia anticonvulsiva adyuvante en pacientes de 16 a 70 años con convulsiones de inicio parcial, refractarias al tratamiento con DAE convencionales.

El índice de respuesta del 50% es una medición muy útil en los estudios aleatorizados y controlados, pero es difícil de determinar con precisión en las investigaciones retrospectivas de observación, por el sesgo por confiabilidad y olvido. El RR es una variable de valoración recomendada por la ILAE que puede determinarse de dos maneras: la primera de ellas consiste en calcular el porcentaje de pacientes que permanecen con el tratamiento en un momento determinado después de su comienzo, en tanto que la segunda forma consiste en valorar el tiempo hasta el fracaso terapéutico, definido como la interrupción o el agregado de otro fármaco.

La LCM se asocia con aumento selectivo de la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, sin afectar la inactivación rápida; este mecanismo sería responsable de la disminución de la hiperexcitabilidad neuronal anormal. Se considera que el uso simultáneo de BCS se asocia con mayor toxicidad, pero sin beneficios adicionales sobre la eficacia. En el presente estudio se encontró una fuerte asociación entre el uso concomitante de BCS y el fracaso terapéutico en respuesta a la LCM.

Los autores concluyen señalando que, en ausencia de estudios prospectivos controlados, la presente investigación aporta información clínica relevante acerca del uso no aprobado de LCM en la epilepsia refractaria, en niños. Se observó una fuerte vinculación entre el uso simultáneo, pero no anterior, de BCS y el riesgo de fracaso terapéutico; sin embargo, se requieren estudios prospectivos para establecer conclusiones firmes al respecto. Mientras tanto, los profesionales deberían considerar interrumpir el uso no exitoso de otros BCS antes de indicar la terapia con LCM.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Pediatría