La Suspensión del Tratamiento con Agonistas Dopaminérgicos Derivados de la Ergotamina Promueve una Mejoría en las Valvulopatías Cardíacas Asociadas

• AUTOR : Zanettini R, Antonini A, Pezzoli G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Regression of Cardiac Valvulopathy Related to Ergot-Derived Dopamine Agonists
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(6):404-410, 2011
• MICRO : Los tratamientos con agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina contra la enfermedad de Parkinson pueden inducir valvulopatías cardíacas, condición que puede mejorar si se los reemplaza por fármacos no derivados de la ergotamina.

Introducción

En los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) que reciben tratamiento con pergolida y cabergolina pueden aparecer cambios fibróticos en las valvas y en el aparato subvalvular mitral, que determinan la coaptación de la valva o la insuficiencia de la válvula. El daño puede ser grave y asociarse con el aumento de los marcadores de disfunción cardíaca. Los patrones ecocardiográficos e histopatológicos de las enfermedades de las válvulas cardíacas en los pacientes tratados con esos fármacos son muy similares a la degeneración de las válvulas cardíacas registrados durante el síndrome carcinoide, la terapia antimigrañosa con ergotamina y metisergida o las terapias de supresión del apetito (con fenfluramina o dexfenfluramina).

Dada la gran afinidad de estos fármacos por los receptores 5-HT2B, la patogenia de la enfermedad valvular puede involucrar una fibrogénesis serotoninérgica alterada mediada por los receptores 5-HT2B, expresados en los fibroblastos de las válvulas cardíacas. Estos eventos adversos provocaron el retiro de la pergolida del mercado estadounidense (donde nunca se comercializó la cabergolina).

En Europa, la terapia contra la EP con cabergolina y pergolida es actualmente de segunda línea y requiere el control ecocardiográfico. Sin embargo, no todos los pacientes pueden cambiar a un tratamiento alternativo y, dada la falta de estudios, se desconoce la tasa de progresión de las valvulopatías cardíacas en los que continúan el tratamiento con agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina (ADE). Los estudios publicados muestran que en más de dos tercios de los pacientes tratados con pergolida o cabergolina no se producen valvulopatías de gravedad a pesar de años de exposición, lo que indica una posible susceptibilidad. Además, en muchos países, los ADE son la única alternativa a la levodopa.

Se desconoce todavía la respuesta a ciertas preguntas, como cuál es el alcance de la reversibilidad de la fibrosis valvular luego de interrumpir la terapia con ADE, si el cambio a agonistas no derivados de la ergotamina previene la progresión o lleva a la reversión de lesiones previas, y cuál es el riesgo de contraer algún trastorno en los pacientes que continúan con la terapia con ADE por no presentar alteraciones valvulares.

La experiencia actual con la suspensión de los fármacos para el tratamiento de la obesidad indica que la insuficiencia mitral y aórtica en los pacientes mejora entre los 6 y los 24 meses después de interrumpir la administración de fenfluramina. Sin embargo, los mismos estudios señalan una heterogeneidad en las respuestas sin ningún factor (incluida la duración del tratamiento) que la explique.

En este trabajo se efectuó un seguimiento, por un promedio de 22 meses, de una cohorte de pacientes con EP tratados con ADE en un estudio anterior, para evaluar la reversibilidad del daño a las válvulas después de la suspensión de los ADE y para controlar, mediante ecocardiografía, aquellos que continuaron el tratamiento con cabergolina o pergolida.

Métodos

Todos los pacientes en tratamiento con cabergolina o pergolida, provenientes de un trabajo previo, fueron invitados a participar en un estudio de seguimiento clínico y ecocardiográfico. Luego de una evaluación inicial, se les recomendó detener la terapia con ADE a aquellos con insuficiencia moderada o grave en alguna de las válvulas cardíacas (n = 55; 33 luego del tratamiento con pergolida y 22 luego de la terapia con cabergolina), mientras que aquellos que no presentaron insuficiencia o en los que ésta fue leve continuaron con la medicación en las mismas dosis, con la recomendación de realizar controles ecocardiográficos periódicos (n = 46; 20 tratados con pergolida y 26 asignados a cabergolina). El control se planeó cada 6 meses para los pacientes con insuficiencia moderada a grave y cada 12 meses para aquellos sin insuficiencia o con insuficiencia leve. El seguimiento comenzó en enero de 2006 y terminó en diciembre de 2007.

Todos los pacientes (n = 101) fueron sometidos a exámenes ecocardiográficos completos. Los ecocardiogramas se grabaron en discos ópticos para ser evaluados de manera independiente y ciega por 2 investigadores. La insuficiencia valvular se cuantificó de acuerdo con la American Society of Echocardiography: ausente = 0; traza = 1; leve = 2; moderada = 3; grave = 4. De haber diferencias en la evaluación se optó por la de mayor puntaje. Se utilizó también un sistema de evaluación compuesto de la suma de los puntajes para las válvulas mitral, aórtica y tricúspide (de 0 a 12, con valores mayores en los casos más graves). Se consideró alterado el grosor de valvas o cúspides mayor de 5 mm.

Como medida cuantitativa del endurecimiento de las valvas y del desplazamiento apical de la coaptación de las valvas mitrales se midió el área de deformación de la válvula mitral (ADM).

El tamaño del ventrículo y la aurícula izquierdos se midió de acuerdo con las recomendaciones de la American Society of Echocardiography. El volumen auricular izquierdo (VAI) se estimó por el método biplano de Simpson y los volúmenes diastólico y sistólico del ventrículo izquierdo (VDVI y VSVI, respectivamente), según la regla de Simpson modificada. Se indexaron los volúmenes por superficie corporal.

Los parámetros principales fueron los valores compuestos de insuficiencia valvular, la prevalencia de participantes con insuficiencia de grado 3 a 4 en alguna de las válvulas, la prevalencia en las válvulas con valores entre 3 y 4, el ADM, la prevalencia en los participantes con engrosamiento de las valvas y las mediciones de los volúmenes del corazón izquierdo.

Los análisis estadísticos utilizados fueron la prueba de la t de Student para las variables continuas, no pareada para comparar entre grupos de tratamiento y pareada para comparar entre la primera evaluación y el seguimiento en un mismo grupo. Se evaluaron las diferencias en las variables categóricas mediante la prueba exacta de Fisher. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos. Los datos se mostraron como promedio ± desviación estándar.

Resultados

Los pacientes en tratamiento con cabergolina eran más jóvenes en comparación con los que recibieron pergolida (64.5 ± 9.1 y 68.1 ± 8.3, respectivamente; p < 0.01) y los años con EP también fueron menos (9.3 ± 6.2 y 13.3 ± 4.9; p < 0.001). Al inicio del estudio, los pacientes que habían recibido pergolida lo habían hecho durante más meses que los sujetos tratados con cabergolina (64.4 ± 27.8 y 24.3 ± 15.4, respectivamente; p < 0.001). La duración del seguimiento fue más prolongada para el grupo de tratamiento con pergolida (23 ± 5.9 meses contra 20.5 ± 5.8 meses; p < 0.05). Luego de la evaluación poblacional se decidió interrumpir los ADE (ADE-off) de acuerdo con los primeros exámenes ecocardiográficos. El grupo que continuó recibiendo ADE (ADE-on) incluyó 6 pacientes con insuficiencia monovalvular moderada y 1 con insuficiencia mitral y aórtica moderada que se negaron a interrumpir el tratamiento.

Los valores compuestos de insuficiencia valvular no cambiaron en el grupo ADE-off, mientras que aumentaron significativamente en el grupo ADE-on (p < 0.01). Considerando sólo los pacientes con grado de insuficiencia 3 o 4 del grupo ADE-off, este valor descendió de 7 ± 1.4 en la primera visita a 6.1 ± 1.4 en el seguimiento (p < 0.001). El ADM disminuyó en el grupo ADE-off (de 3.10 ± 0.82 a 2.82 ± 1.18; p < 0.05), pero mostró un aumento no significativo en el grupo ADE-on (de 2.87 ± 0.87 a 3.02 ± 0.86; p = 0.14). El número de pacientes con insuficiencia valvular de grados 3 y 4 disminuyó de 21 a 13 en el grupo ADE-off, pero se duplicó en el grupo ADE-on (7 a 14; p < 0.05). El número de pacientes con daño multivalvular disminuyó de 8 a 5 en el grupo ADE-off y se mantuvo estable en el grupo ADE-on (n = 3). También se notó una disminución en el número de pacientes con engrosamiento de alguna valva en el grupo ADE-off (de 17 a 9, visto aun en un paciente con engrosamiento grave de las valvas mitrales que había tomado cabergolina), mientras que en el grupo ADE-on aumentó de 6 a 7. La proporción de pacientes con insuficiencia valvular de grado 2 o 4 que mostraron una regresión al interrumpir el tratamiento con ADE fue independiente del fármaco que habían recibido.

Teniendo en cuenta sólo aquellos pacientes con insuficiencia valvular de grado 3 o 4 del grupo ADE-off, se observó una reducción significativa del VAI entre la primera visita y el seguimiento (34 ± 15.9 a 30.9 ± 14.5 ml/m2; p < 0.05). No se verificaron cambios significativos en los volúmenes ventriculares.

En el grupo ADE-on se comprobó una tendencia hacia volúmenes mayores en el ventrículo izquierdo (VDVI: de 62.3 ± 22.5 a 68.8 ± 23 ml/m2; p = 0.05; VSVI: de 27.2 ± 10.3 a 28.4 ± 10.1 ml/m2; p = 0.07).

Discusión y conclusión

El presente estudio demostró que 13 de 30 sitios valvulares con alteraciones mostraron mejoría luego de interrumpir la terapia con ADE dentro del período de seguimiento de 2 años. En estos pacientes, la regresión se dio en paralelo a una disminución en el ADM y en el engrosamiento de las valvas, por lo que los autores sugieren que la reversibilidad de la insuficiencia valvular podría surgir a partir de la mejoría en las alteraciones asociadas con los ADE. La relevancia de estos hallazgos para la hemodinámica se observa en los cambios de los volúmenes auriculares y ventriculares izquierdos.

La mejoría se produjo en los pacientes que interrumpieron la terapia con ADE, a pesar de que continuaron en tratamiento con agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina. Sin embargo, no se puede excluir que este reemplazo de los fármacos haya impedido la regresión completa del daño valvular.

De manera inversa, se registró un aumento en el número de pacientes que continuó recibieron ADE. La progresión de las alteraciones valvulares se asoció con el aumento en el grado de la insuficiencia, según el sistema de evaluación utilizado, y con la tendencia a un incremento en el ADM, el VSVI y el VDVI. La falta de cambios en la frecuencia de engrosamiento de las valvas les permite a los autores concluir que esta alteración es un marcador tardío de enfermedad valvular relacionada con los ADE.

El presente estudio mostró la regresión a mediano plazo de la insuficiencia valvular en un tercio de los pacientes con insuficiencia significativa. No se observó la progresión de la enfermedad luego de interrumpir el tratamiento con ADE. En vista de la persistencia del riesgo en el tiempo y la ausencia de regresión del daño valvular en muchos pacientes, los autores sugieren que la pergolida y la cabergolina no deberían recomendarse y sólo deberían utilizarse cuando no haya otras alternativas terapéuticas y los pacientes tengan acceso a controles ecocardiográficos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología