Nuevas Alternativas Terapéuticas Contra la Diabetes Tipo 1

• TITULO : Nuevas Alternativas Terapéuticas Contra la Diabetes Tipo 1
• AUTOR : Janzen K, Steuber T, Nisly S
• TITULO ORIGINAL : GLP-I Agonists in Type I Diabetes Mellitus
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 50(8): 656-665, 2016
• MICRO : Los agonistas del péptido similar al glucagón son una nueva familia de fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes tipo 1, con efectos promisorios al ser combinados con insulina.

Introducción

La diabetes mellitus tipo I (DM1) es una enfermedad que afecta a millones de personas en el mundo y es tratada principalmente con insulina. Si bien la insulina previene la cetoacidosis, se requiere un control de la glucemia estricto para evitar complicaciones como la retinopatía y la nefropatía diabéticas y la neuropatía periférica. Es muy difícil lograr este control únicamente con este tratamiento y muchos estudios documentan la dificultad para mantener una concentración baja de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Se ha informado además un aumento en la prevalencia de obesidad en estos pacientes, motivo por el cual es necesario realizar cambios novedosos en el control de la glucemia. Esta revisión estudia el posible papel de los fármacos agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), sus propiedades insulinotrópicas y glucagón estáticas y su posible empleo en el tratamiento de la DM1.

Metodología

Se revisaron bases de datos de uso frecuente como MEDLINE, EMBASE y la base de datos Cochrane con los términos «diabetes mellitus tipo I», «agonistas GLP», «incretina», «liraglutida», «exenatida», «albiglutida» y «dulaglutida». Se seleccionó un total de 9 estudios clínicos que reportaron efectos sobre la glucemia y la HbA1c.

Revisión

La DM1 es originada por la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas productoras de insulina, con velocidades muy variables. Puede detectarse una función residual en los pacientes con un diagnóstico reciente, y la secreción endógena de insulina puede medirse a partir de la concentración del péptido-C, originado por la segmentación de la proinsulina. Esta enfermedad tiene otros trastornos metabólicos como una producción exacerbada de glucagón en presencia de hiperglucemia, lo que produce gluconeogénesis inadecuada, aumento en la concentración de ácidos grasos libres, vaciamiento gástrico y una sensación de saciedad disminuida respecto de pacientes normales. Estos signos y síntomas no son aliviados por la administración de insulina exógena y son un blanco potencial para la terapia de DM1.

La pramlintida es un fármaco alternativo a la insulina para el tratamiento de esta enfermedad. La insulina, si bien es la mejor alternativa terapéutica disponible, puede provocar episodios de hipoglucemia y ganancia de peso, y no siempre logra disminuir los valores de HbA1c.

La pramlintida reduce la secreción de glucagón, retrasa el vaciado gástrico y aumenta la saciedad; además disminuye la HbA1c. A pesar de estas ventajas se ha reportado la aparición de episodios de hipoglucemia.

Los agonistas de GLP-1 tienen acciones similares a la pramlintida y han sido estudiados para el tratamiento de la DM1. Se ha demostrado su acción reductora sobre la hiperglucemia posprandial y sobre el área bajo la curva de la glucemia.

GLP-1 es un péptido con acción hormonal que regula la secreción de glucagón y estimula la liberación de insulina; el glucagón podría ser responsable de variaciones erráticas en el control de la glucosa en los pacientes con DM1, por lo que los agonistas de esta hormona tendrían una utilidad terapéutica y un riesgo bajo de hipoglucemia. Además, los efectos sobre la saciedad inducirían una pérdida de peso. La liraglutida fue aprobada recientemente en los Estados Unidos con esta indicación.

Exenatide

El exenatide es un fármaco que se administra en dos dosis diarias por vía subcutánea. Se metaboliza casi totalmente a las 6 horas y provocaría un efecto intermitente, aunque se han aprobado más recientemente formas de liberación extendida (1 dosis semanal) con un mejor efecto sobre el vaciado gástrico. La mayoría de los estudios revisados emplean la fórmula de liberación inmediata en períodos de 3 a 18 meses.

Uno de los primeros ensayos clínicos en evaluar el uso de este fármaco para la DM1 realiza además una combinación con daclizumab, un anticuerpo monoclonal inmunomodulador, en un estudio cruzado de 4 grupos: insulina; insulina y exenatide; insulina, exenatide y daclizumab; e insulina y daclizumab. Los pacientes seleccionados atravesaron un período de optimización del control glucémico de hasta 4 meses y un período en fase de igual duración. Posteriormente fueron asignados al azar en 2 grupos: el grupo A recibió insulina o insulina y exenatide, en tanto que el grupo B recibió exenatide, insulina y daclizumab o insulina y daclizumab. Pasados 6 meses de tratamiento se realizó un cambio de grupo para modificar la dosis del agonista GLP-1, que pasó de dosis de 2.5 μg dos veces por dνa a dosis de 10 μg 4 veces por dνa; con cada aumento hubo una disminuciσn en la dosis de insulina. No hubo variaciones en la concentración plasmática del péptido C ni de la secreción de glucagón, aunque estos pacientes llevaban más de 20 años con la enfermedad. Tampoco se alteró la HbA1c, aunque se indujo la pérdida de peso debido a efectos adversos gastrointestinales. El exenatide además mejoró la sensibilidad a la insulina.

Se realizaron estudios para corroborar el aumento en la concentración de insulina al comparar este fármaco con sitagliptina en pacientes con un diagnóstico reciente de DM1. Volvió a emplearse el diseño de estudio cruzado, pero en este caso hubo tres grupos: insulina, insulina y exenatide e insulina y sitagliptina. Todos los grupos mostraron una mejora en la HbA1c al año, aunque el exenatide no varió la concentración del péptido-C y provocó náuseas en dos pacientes.

Además se realizó un estudio retrospectivo en pacientes que recibieron una liberación extendida de exenatide, en el cual cada individuo fue su propio control, con una duración de 3 meses. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en la HbA1c, el índice de masa corporal y los requerimientos de insulina.

Este fármaco tiene demostrada la eficacia y seguridad en diabetes con DM1, y al ser empleado para suplementar la terapia insulínica reduce su dosis diaria hasta 24 UI/día. Sin embargo, los ensayos tuvieron una baja cantidad de sujetos y los grupos de comparación no fueron consistentes. Es necesario continuar investigando la eficacia y seguridad de las formulaciones de liberación retardada.

Liraglutida

La liraglutida es el segundo antagonista de GLP-1 en ser aprobado para su uso. Tiene una vida media de 12 a 15 horas; a diferencia del exenatide, esto permite una estimulación continua del receptor. Se hallaron 6 ensayos clínicos, de los cuales 3 compararon su eficacia y seguridad como coadyuvante de la terapia insulínica. Los pacientes de estos estudios eran menores de 50 años, sin función residual de las células beta y algunos en tratamiento con bombas dosificadoras. Algunos de los pacientes tenían una concentración de HbA1c por encima de los valores normales.

Los estudios demuestran una disminución de 0.2 a 0.5% de la HbA1c cuando se incorporó la liraglutida al tratamiento con insulina, y una disminución de la glucemia de aproximadamente 20 mg/dl. Estos efectos no fueron estadísticamente significativos al agregar un comparador y en estudios controlados con placebo.

Se observó además una disminución de 4-5 UI/día en la dosis de insulina, probablemente debido a la pérdida de peso, que fue de 2.3 a 6.8 kg en un período de hasta 24 semanas. Se observaron además efectos adversos gastrointestinales, de los cuales el más común fue la aparición de náuseas. El porcentaje de abandono fue similar en todos los estudios.

La dosis inicial fue de 0.6 mg por vía subcutánea dos veces por día, que llegó hasta 1.8 mg diarios en todos los ensayos revisados.

Discusión y conclusión

El uso de los agonistas de GLP-1 fue estudiado en pacientes con DM1 bajo tratamientos de insulina intensos, con una tendencia a disminuir la HbA1c. Sin embargo, la corta duración y los tamaños pequeños de la muestra hacen que estos estudios no tengan una significación estadística, y es necesario continuar investigando para conocer la eficacia real de estos agentes, principalmente en poblaciones de pacientes pediátricos y con insuficiencia renal.

Estos fármacos deberían ser considerados para pacientes obesos o con sobrepeso y que no hayan cumplido con la meta de disminución de HbA1c. La liraglutida es el agente con más pruebas científicas al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología