Eficacia y Seguridad del Armodafinilo en la Somonlencia Excesiva

• AUTOR : Lankford A
• TITULO : Armodafinil: a New Treatment for Excessive Sleepiness
• CITA : Expert Opinion on Investigational Drugs 17(4):565-573, Abr 2008
• MICRO : El armodafinilo demostró ser eficaz y seguro en el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, la apnea obstructiva del sueño y el trastorno de los trabajos por turnos.

Introducción

La somnolencia excesiva se caracteriza por siestas no intencionales que a menudo interfieren con las actividades diurnas. Al ser no intencional, la somnolencia excesiva puede producirse en momentos inapropiados como en el lugar de trabajo o de esparcimiento o poner al paciente en riesgo, por ejemplo mientras se maneja u opera algún equipo mecánico. También puede asociarse con cambios en el estado de ánimo como irritabilidad, alteraciones en la función cognitiva como en la concentración y la memoria. La privación del sueño puede contribuir con la somnolencia excesiva en adultos sanos. La somnolencia excesiva diurna también es el componente principal de diversos trastornos del sueño como la narcolepsia, la apnea obstructiva del sueño (AOS) o los trastornos del ritmo circadiano como en el trastorno de los trabajos por turnos (TTT).

La narcolepsia es un trastorno del sueño del sistema nervioso central que se caracteriza por somnolencia diurna excesiva y ataques de sueño; pero también puede asociarse con cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas. La AOS es un trastorno respiratorio del sueño que se manifiesta típicamente como un proceso obstructivo de la vía aérea superior. El TTT es un trastorno del sueño del ritmo circadiano que se caracteriza por insomnio durante el período de sueño diurno normal y somnolencia excesiva en la noche o a la madrugada durante las horas laborales.

El modafinilo es un compuesto racémico que contiene cantidades iguales de los enantiómeros R-modafinilo (armodafinilo) y S-modafinilo. El armodafinilo comparado con el S-modafinilo tiene una vida media más prolongada (10 a 14 horas contra 3 a 4 horas) y una menor tasa de eliminación (3 veces más lenta), lo que hace que las concentraciones plasmáticas del primero en seres humanos sean más elevadas durante las etapas más tardías del día. El armodafinilo fue aprobado desde junio de 2007 para el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, la AOS y el TTT. En esta revisión se describen los aspectos farmacológicos del armodafinilo y los datos disponibles que avalan su uso en la práctica clínica.

Aspectos farmacológicos

Al igual que el modafinilo, el armodafinilo promueve la activación del sistema nervioso central por un mecanismo que no se ha dilucidado completamente. Se describieron efectos sobre los transportadores dopaminérgicos, noradrenérgicos y serotoninérgicos. Hay pruebas que indican que la potencial actividad dopaminérgica en el receptor alfa 1 adrenérgico se localiza con el transportador de dopamina. Si bien el mecanismo de acción responsable de la promoción de la vigilia con el armodafinilo y el modafinilo es desconocido, ambos compuestos demostraron ser farmacológicamente similares en los estudios in vitro y con animales. Los efectos similares pueden explicarse porque el armodafinilo es un enantiómero del modafinilo. En los ensayos in vitro, el armodafinilo se une al transportador de dopamina e inhibe la recaptación de dopamina; con el consiguiente incremento de los niveles extracelulares de dopamina en algunas regiones cerebrales. En los animales, el armodafinilo tiene acciones promotoras del estado de alerta y del aumento de la actividad locomotora y en los seres humanos tiene efectos psicoactivos y eufóricos, con cambios en la percepción del estado de ánimo, como ocurre con otros estimulantes del sistema nervioso central. No se observó hipersomnolencia de rebote con el armodafinilo.

Las propiedades farmacocinéticas del armodafinilo se evaluaron en animales y seres humanos con la administración de dosis orales únicas y múltiples que variaron entre 50 y 400 mg. La exposición sistémica es proporcional a la dosis, sin cambios en la cinética luego de 12 semanas. El estado de equilibrio se alcanza dentro de los siete días. La absorción luego de la administración oral del armodafinilo es rápida y, en ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas se observan en aproximadamente dos horas. La biodisponibilidad global del armodafinilo no se ve afectada por los alimentos, pero las concentraciones plasmáticas máximas pueden demorar 2 a 4 horas. El armodafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. No obstante, son improbables las interacciones del fármaco con las drogas con alta unión a proteínas. El metabolismo es principalmente hepático, aunque no relacionado con el sistema citocromo, y menos del 10% del compuesto madre se excreta en la orina. No hay efectos diferenciados según el sexo. Hay posibilidad de una disminución en la depuración en los ancianos, pero estos cambios no parecen ser clínicamente significativos. La farmacocinética del armodafinilo no se altera significativamente en presencia de insuficiencia renal crónica. En cambio, en los casos de insuficiencia hepática se demostró una disminución de la depuración de modafinilo en aproximadamente un 60% y en estos casos deben usarse dosis inferiores de armodafinilo.

Eficacia clínica

Cuatro ensayos a doble ciego, controlados por placebo y de grupos paralelos, en fase III, de diseño similar, evaluaron la eficacia y seguridad del armodafinilo durante 12 semanas en la somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, la AOS y el TTT. Estos cuatro estudios incluyeron un total de 1090 pacientes, de los cuales 645 recibieron el tratamiento activo y 445, placebo. Coincidieron en que las dosis de 150 mg o 250 mg por día mejoraron significativamente el estado de alerta. En los pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia o AOS, se observó una mejoría del estado de alerta en el test Maintenance of Wakefulness Test (MWT) y en general, fueron capaces de mantener la vigilia a lo largo del día. Los beneficios se observaron desde la primera evaluación de seguimiento y se mantuvieron a lo largo de la duración de las investigaciones. De modo similar, se encontraron cambios positivos significativos en el test MultipleSleep Latency Test (MSLT) y en los puntajes en la escala Clinical Global Impression of Change (CGI-C) en el TTT desde la primera consulta postratamiento y que se mantuvieron a lo largo del tiempo. En los tres trastornos evaluados también se demostraron beneficios clínicos en la memoria, la atención y la fatiga.

Seguridad y tolerabilidad

La seguridad y la tolerabilidad del armodafinilo se evaluaron mediante la combinación de los datos de seis estudios, incluidos dos con diseño de tipo abierto. Se incluyeron más de 1100 pacientes. Los efectos adversos fueron generalmente leves a moderados y el armodafinilo fue bien tolerado. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia (> 5%) fueron similares en la somnolencia excesiva asociada con narcolepsia con AOS y con TTT y consistieron en cefaleas (17%), náuseas (7%), mareos (5%) e insomnio (5%). Las tasas de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos fueron del 7% para el armodafinilo y del 4% para el placebo. Se observaron efectos adversos dependientes de la dosis para las cefaleas, las erupciones, la depresión, la boca seca, el insomnio y las náuseas. Los cambios en los parámetros séricos bioquímicos y hematológicos fueron mínimos. Tampoco, se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o los parámetros electrocardiográficos. No se comunicaron reacciones cutáneas graves con el armodafinilo; mientras que se informaron casos de erupciones graves como el síndrome de Stevens-Johnson y reacciones de hipersensibilidad multiorgánica con el modafinilo. Se comunicaron alteraciones psiquiátricas con el modafinilo, tales como manía, alucinaciones, delirio e ideación suicida, especialmente en pacientes con antecedentes psiquiátricos. Los anticonceptivos esteroides pueden disminuir la eficacia del modafinilo y el armodafinilo cuando se utilizan concomitantemente y un mes después de su interrupción.

Aprobación

El amordafinilo se aprobó el 18 de junio de 2007 para el tratamiento de la narcolepsia excesiva asociada con la narcolepsia, la AOS y el TTT. En los pacientes con AOS, el armodafinilo se utiliza como tratamiento adyuvante de la terapia estándar de la enfermedad de base.

Opinión del autor

Los datos de cuatro ensayos clínicos en fase III avalaron la eficacia y seguridad del armodafinilo en el tratamiento de la somnolencia excesiva en la narcolepsia, la AOS y el TTT. Los efectos se demostraron sobre las mediciones objetivas como los cambios en el test MWT para la narcolepsia y la AOS y en el MSLT en el TTT. Las mediciones subjetivas indicaron mejoría en la narcolepsia excesiva asociada con los tres trastornos. Asimismo, hubo cambios positivos en el rendimiento cognitivo, especialmente en la memoria y la atención, y en la fatiga. El perfil de eficacia del armodafinilo demostró que los efectos promotores del estado de vigilia fueron más prolongados que con el modafinilo, con lo cual la droga puede administrarse una vez por día. Los regímenes de dosificación una vez por día pueden mejorar la adhesión terapéutica. La tolerabilidad fue buena.

Ref : NEURO, PSIQ, CLMED, ARNIFON.

Especialidad: Bibliografía - Neurología