Eficacia y Seguridad del Levetiracetam en Pacientes de Edad Avanzada

• AUTOR : Ferrendelli J, French J, Magnus L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Use of Levetiracetam in a Population of Patients Aged 65 Years and Older: A Subset Analysis of the KEEPER Trial
• CITA : Epilepsy & Behavior 4(6):702-709, Dic 2003
• MICRO : En el subgrupo de participantes de 65 años o más del estudio KEEPER, el agregado de levetiracetam al tratamiento antiepiléptico de base fue eficaz, en términos de reducción de la frecuencia de convulsiones de inicio parcial, incluso en los pacientes que requirieron tratamiento con otros antiepilépticos. El levetiracetam se toleró bien.

Introducción

Los pacientes de edad avanzada (65 años o más) tienen más riesgo de presentar epilepsia activa y mayor morbilidad relacionada con los episodios convulsivos, en comparación con los individuos más jóvenes. A pesar de ello, se dispone de muy poca información acerca del uso de drogas antiepilépticas (DAE) en pacientes seniles y la mayoría de los datos se obtuvieron a partir de estudios en adultos jóvenes.

El levetiracetam se utiliza como DAE adyuvante o como monoterapia en los adultos con convulsiones de inicio parcial; también se indica como terapia adyuvante en los enfermos con epilepsia refractaria y convulsiones de inicio parcial o generalizado.

En el presente estudio se evaluó el subgrupo de pacientes de 65 años o más del estudio KEEPER, de fase IV y diseño abierto. Este análisis aporta información importante para la utilización de levetiracetam en pacientes de edad avanzada en la práctica diaria.

Pacientes y métodos

En el estudio KEEPER se incluyeron enfermos de 16 años o más con antecedente de al menos una, pero no más de 14, convulsiones por mes, en promedio, en los 3 meses previos al inicio del estudio, a pesar de la utilización de una o más DAE. Las convulsiones parciales se clasificaron según los criterios de la Commission on the Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. La dosis de las DAE se mantuvo estable durante la investigación, pero el profesional pudo indicar modificaciones con el objetivo de alcanzar el máximo beneficio.

El trabajo tuvo una duración de 16 semanas: 4 semanas para el aumento gradual de la dosis de levetiracetam y 12 semanas para la evaluación de los efectos de la terapia. Se tuvieron en cuenta las características demográficas, los antecedentes clínicos y los hallazgos en el examen físico y neurológico. El levetiracetam se agregó al tratamiento antiepiléptico basal, en dosis de 500 mg dos veces por día, o de 250 mg dos veces por día en los sujetos con compromiso renal moderado. La dosis se aumentó en los enfermos que presentaron convulsiones en el período previo de 2 semanas, y se mantuvo estable a menos que aparecieran efectos adversos importantes. Por lo tanto, los pacientes que no tuvieron convulsiones en las primeras 4 semanas permanecieron tratados con 500 mg de levetiracetam dos veces por día, en tanto que los que presentaron convulsiones durante uno de los períodos previos de 2 semanas, pero no en el otro, recibieron 1000 mg de la droga dos veces por día; por su parte, los pacientes que presentaron convulsiones en los dos períodos previos de 2 semanas fueron tratados con 1500 mg de levetiracetam, dos veces por día. Se consideraron los datos de la quinta semana y de la visita final (semana 16). Luego, los pacientes pudieron optar por continuar el tratamiento con levetiracetam; en los que no lo hicieron, la dosis del fármaco se redujo gradualmente; la última visita de control se realizó 2 semanas después de administrada la última dosis.

En planillas diarias, los participantes registraron la fecha, el número, la duración y el tipo de convulsiones, las cuales fueron clasificadas por los profesionales con el sistema International Classification of Epileptic Seizures. Al final del estudio, los investigadores completaron la Investigator’s Global Evaluation Scale con la cual se determinaron los cambios en la gravedad de la enfermedad, desde el inicio del estudio (mejoría importante, moderada o leve; ausencia de cambios, o agravamiento leve, moderado o importante). Se analizaron los efectos adversos.

La población con intención de tratamiento (PIT) estuvo integrada por los pacientes de 65 años o más que recibieron al menos una dosis de medicación y para quienes se dispuso, como mínimo, de un control posterior al basal. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de disminución de las convulsiones de inicio parcial (tipo I), respecto de los valores basales, durante las primeras 4 semanas, en las 12 semanas de tratamiento y en las últimas 6 semanas. La disminución en la frecuencia de convulsiones, respecto de los números iniciales, se expresó como respuesta categórica al tratamiento (aumento > 25%, aumento del 25% a disminución < 25%, disminución del 25% a < 50%, disminución del 50% a < 75%, disminución del 75% a < 100% y disminución del 100%). Se tuvieron en cuenta la edad, el cociente entre hombres y mujeres, la etiología de la epilepsia, los antecedentes de la enfermedad y la utilización de DAE.

Resultados

La población de estudio en el KEEPER abarcó 1048 enfermos, 1030 de ellos incluidos en la PIT; 747 enfermos (72.5%) completaron el protocolo. Setenta y ocho pacientes (7.6%) tenían 65 años o más, y 57 de ellos (73.1%) completaron el estudio.

La edad promedio de los enfermos para el presente subestudio fue de 73.5 años (65.1 a 99.8 años), y el 61.5% fue de sexo femenino. El 57.7% de los pacientes presentaba epilepsia idiopática. La frecuencia promedio basal de convulsiones fue de 3.3 por mes.

El 71.8% de los pacientes (n = 56) había utilizado, con anterioridad, al menos una DAE (fenitoína, 44.6% de los casos, y carbamazepina, en el 37.5% de los enfermos). Durante el estudio, el 91% de los participantes (71 de 78) recibió una o más DAE simultáneamente (fenitoína, 29.5%; carbamazepina, 19.2%, y ácido valproico, 19.2% de los casos).

El 52.6% (n = 41) de los pacientes fue tratado con 1g de levetiracetam, como dosis máxima diaria; 16 enfermos (20.5%) fueron tratados con 2 g diarios y 15 sujetos (19.2%) recibieron 3 g por día, como dosis máxima.

El tratamiento con levetiracetam se asoció con reducción de la frecuencia de convulsiones parciales en el transcurso de las 16 semanas del estudio; la mediana del porcentaje de reducción fue del 80.1% (n = 65) globalmente (en las 16 semanas). El 76.9% de los enfermos presentó una disminución del 50% o más alta de la frecuencia de convulsiones parciales. El índice global de respuesta fue del 56.9% para la reducción ≥ 75% y del 40% para la disminución del 100%. Nueve de 65 pacientes (13.8%) presentaron agravamiento de las convulsiones o no tuvieron cambios en la frecuencia de los episodios convulsivos.

El porcentaje de pacientes con reducción ≥ 50% en la frecuencia de convulsiones parciales fue del 76.2% en la fase de aumento de la dosis de levetiracetam (primeras 4 semanas), del 80.4% en las últimas 12 semanas del estudio, y del 81.1% en las últimas 6 semanas.

Durante la primera fase de ajuste de dosis, el 61.9% de los pacientes logró una reducción ≥ 75% en la frecuencia de convulsiones parciales, y más de la mitad de ellos (52.4%) alcanzó una disminución del 100%. Durante las 12 semanas del estudio, el 55.4% y el 44.6% de los enfermos lograron reducciones ≥ 75% y del 100%, respectivamente. Durante las últimas 6 semanas de la investigación, los porcentajes fueron del 58.5% y 50.9%, en el mismo orden.

El 77.4% de los pacientes que completaron 16 semanas del estudio tuvo, como mínimo, una reducción del 50% en la frecuencia de convulsiones parciales. Durante las 12 semanas del trabajo, el 81.5% de los enfermos logró una disminución del 50% como mínimo. Los índices de respuesta del 100% fueron del 34% para las 16 semanas, del 44.4% en las últimas 12 semanas y del 50.9% en las últimas 6 semanas.

El 76% de los enfermos (57 de 75) tuvo mejoras importantes, moderadas o leves a juzgar por la Investigator’s Global Evaluation Scale. El 24% restante presentó agravamiento de la enfermedad o no tuvo cambios (18.7%). El 4% presentó agravamiento leve, y el 1.3% de los enfermos tuvo agravamiento importante.

El levetiracetam se toleró bien; 33 pacientes refirieron uno o más efectos adversos y 15 enfermos (19.2%) tuvieron efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento. Un total de 25 sujetos (32.1%) tuvo, al menos, un efecto adverso relacionado con el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia (16.7%) y los mareos (9%); la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. Una mujer de 83 años manifestó un efecto adverso grave (confusión), pero no se consideró relacionado con el tratamiento. Los efectos adversos que aparecieron en los sujetos de 65 años o más fueron similares a los referidos en el estudio original, para los adultos jóvenes. El levetiracetam se toleró bien, incluso en los enfermos que utilizaron, de manera concomitante, 2 o más DAE.

Discusión

La epilepsia es una enfermedad neurológica frecuente en los sujetos de edad avanzada, a pesar de lo cual la eficacia y la seguridad de las distintas DAE no han sido evaluadas en ningún estudio clínico controlado.

En el presente trabajo se analizaron estos aspectos en 78 pacientes de 65 años o más, participantes del estudio de fase IV KEEPER. Los hallazgos indican que este fármaco puede ser agregado al tratamiento antiepiléptico de base, en los enfermos de edad avanzada con epilepsia refractaria.

Si bien el estudio KEEPER tuvo un diseño abierto, los resultados son aplicables al ámbito de la práctica diaria, ya que la eficacia fue similar, o incluso superior, a la referida en estudios clínicos de fase III. Los pacientes asistidos en el ámbito clínico constituyen una población heterogénea de enfermos y, por ende, podrían reflejar mejor a los individuos con epilepsia “típica”, en comparación con los sujetos estrictamente seleccionados para los ensayos clínicos.

Cuando se selecciona una DAE para ser utilizada en este grupo de pacientes se deben tener en cuenta los cambios fisiológicos relacionados con la edad; por ejemplo, la disfunción renal puede asociarse con aumento de la vida media del levetiracetam, aunque la relevancia de este factor en términos de la dosificación no se determinó con precisión. En el presente estudio, solo 3 pacientes tuvieron deterioro leve de la función renal.

El levetiracetam se toleró bien y no se refirieron efectos adversos diferentes en los sujetos de edad avanzada; la incidencia fue similar a la señalada en la totalidad de la población del KEEPER. El levetiracetam presenta pocas interacciones farmacológicas debido a que carece de metabolismo hepático. Los resultados, aunque muy promisorios, deberán ser confirmados en investigaciones futuras.

Ref : GERIAT, RACETAM, NEURO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría