Eficacia y Seguridad del Levetiracetam y la Carbamazepina de Liberación Controlada en Pacientes con Epilepsia de Reciente Diagnóstico

• AUTOR : Brodie M, Perucca E, Meencke H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Levetiracetam and Controlled-Release Carbamazepine in Newly Diagnosed Epilepsy
• CITA : Neurology 68(6):402-408, Feb 2007
• MICRO : En los enfermos con epilepsia de reciente diagnóstico, el tratamiento con levetiracetam o carbamazepina de liberación controlada se asocia con índices similares de remisión de los episodios convulsivos a los 6 y 12 meses. Los beneficios se observan con dosis bajas de cada uno de los fármacos (nivel 1), en la mayoría de los enfermos.

Introducción

Las nuevas drogas antiepilépticas (DAE) se toleran mejor que las DAE convencionales; sin embargo, la selección de la DAE óptima para los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico sigue siendo un verdadero desafío clínico. De hecho, ningún trabajo demostró que las nuevas DAE sean superiores en eficacia a la carbamazepina, la fenitoína o el ácido valproico.

Todavía o se dispone de una DAE óptima y se estima que más del 30% de los enfermos no responde en la manera esperada a las DAE disponibles en la actualidad. El levetiracetam (LEV) es una nueva DAE aprobada como terapia adyuvante en los niños de 4 años o más y en los adultos con convulsiones de inicio parcial; este fármaco se asocia con un mecanismo distintivo de acción, ya que es el único que se une a la proteína A2 de las vesículas sinápticas. En un estudio previo, el LEV como monoterapia se asoció con control adecuado de las convulsiones.

El objetivo del presente estudio aleatorizado y a doble ciego fue comparar la eficacia y la seguridad del LEV y la carbamazepina de liberación controlada (C-LC), en dosis óptimas, como primer tratamiento en pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico. El estudio fue el primero que se realizó bajo las regulaciones europeas para la valoración de nuevas DAE, las cuales recomiendan estudios de no inferioridad para demostrar, por lo menos, un cociente entre riesgos y beneficios similar al de un producto estándar, en dosis óptimas y aplicando criterios de valoración clínicamente relevantes. Las guías establecen que el criterio principal de valoración debe ser el porcentaje de pacientes que permanecen libres de convulsiones durante 6 meses como mínimo y con eficacia sostenida durante 1 año como mínimo.

Pacientes y métodos

El estudio aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos tuvo como principal objetivo demostrar la no inferioridad del tratamiento con LEV (1000 a 3000 mg por día) respecto de la monoterapia con C-LC (400 a 1200 mg por día) en sujetos de 16 años o más con epilepsia de reciente diagnóstico y convulsiones parciales o tónico-clónicas generalizadas. La investigación se llevó a cabo en 85 centros de 12 países de Europa y Sudáfrica.

Fueron incluidos pacientes con convulsiones de inicio parcial o generalizadas con franco origen focal, o con convulsiones tónico-clónicas generalizadas sin foco franco, con antecedente de 2 o más episodios convulsivos no provocados separados por al menos 48 horas en el año previo al estudio; además, los enfermos debían haber presentado al menos una convulsión en los 3 meses previos. Luego de una semana de rastreo, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a dos semanas de titulación de la dosis durante las cuales recibieron LEV en dosis de 500 mg por día o C-LC en dosis de 200 mg diarios; con duplicación posterior de la dosis de ambos fármacos (nivel 1: LEV, 500 mg dos veces por día, L-LC, 200 mg dos veces por día). Siguió una semana de estabilización de la dosis y un período de evaluación de 26 semanas de duración. Los pacientes que estuvieron libres de convulsiones durante 6 meses ingresaron en un período de mantenimiento adicional de 26 semanas. Los pacientes que completaron el estudio continuaron la terapia a doble ciego, hasta la finalización del registro.

En los pacientes que presentaron convulsiones durante el primer período de evaluación se aumentó la dosis de la DAE en el transcurso de 2 semanas (nivel 2): LEV y C-LP, en dosis de 1000 y 400 mg dos veces por día, respectivamente. En los pacientes sin respuesta adecuada se pasó al nivel 3 de dosis: 1500 y 600 mg dos veces por día de LEV y C-LC, respectivamente. Los pacientes llevaron un registro de los episodios convulsivos y de los efectos adversos, también valorados con entrevistas no estructuradas. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles séricos de las DAE. Se tuvo en cuenta la adhesión a la terapia.

En el contexto de un diseño de no inferioridad, el análisis principal de eficacia se efectuó en la población por protocolo (PP), es decir, con la exclusión de los pacientes que no cumplieron correctamente el protocolo de estudio. Los análisis de eficacia también se efectuaron en la población con intención de tratamiento (PIT), es decir en los enfermos que recibieron al menos una dosis de medicación. El análisis de seguridad sólo se efectuó en la PIT. El umbral para establecer la no inferioridad de LEV, respecto de C-LP, fue de 15% (diferencia absoluta en los índices de evolución libre de convulsiones).

El criterio principal de valoración de eficacia fue el porcentaje de pacientes en la PP que estuvieron libres de convulsiones durante 6 meses como mínimo. Se calculó la diferencia absoluta ajustada, con intervalos de confianza del 95%. La ausencia de convulsiones durante un año y la influencia de la frecuencia basal de convulsiones sobre la evolución fueron criterios secundarios de valoración de eficacia. El tiempo hasta la interrupción del protocolo se calculó con curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

El reclutamiento tuvo lugar entre 2002 y 2005; 288 y 291 pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con LEV y C-LC, respectivamente. La PIT estuvo integrada por 285 y 291 pacientes en el mismo orden, en tanto que la PP para la valoración de 6 meses (1 año) consistió en 237 (228) pacientes tratados con LEV y 235 (224) sujetos asignados a C-LC. Las características demográficas y de la epilepsia fueron similares en ambos grupos. La epilepsia fue de etiología desconocida en alrededor de las dos terceras partes de los enfermos en cada grupo; el traumatismo cerebral y la enfermedad cerebrovascular fueron las causas más frecuentes de la epilepsia (22% de la totalidad de la cohorte).

La distribución por tipo de convulsiones fue similar en los dos grupos de tratamiento (LEV: 80%, convulsiones parciales, 20%, convulsiones tónico-clónicas sin origen focal franco; C-L: 79.7% y 20.3% en el mismo orden). En la última valoración, el número de pacientes con convulsiones tónicoclónicas sin origen focal franco disminuyó a 11.9% en el grupo de LEV, y a 13.4% en el grupo de C-LC.

En total, el 66.7% de los enfermos en ambos grupos (190 de 285 en el grupo de LEV, y 194 de 291 en el grupo de C-LC) completaron el período de evaluación de 6 meses; asimismo, el porcentaje de pacientes que alcanzaron el final de los 6 meses del período de mantenimiento y que, por lo tanto, completaron el estudio fue similar en los dos grupos (LEV: 54%; C-LC: 53.6%). La adhesión promedio al LEV y a la C-LC fue de 96% y 95.4% en ese orden.

Criterio principal de valoración de la eficacia

En la PP, el 73% de los pacientes (173 de 237) del grupo de LEV y el 72.8% de los enfermos asignados a C-LC (171 de 235) estuvieron libres de convulsiones durante 6 meses o más, a la última dosis evaluada. La diferencia absoluta ajustada entre el LEV y la C-LV (en los modelos de regresión logística) fue de 0.2% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -7.8% a 8.2%). Debido a que el límite inferior del IC estuvo por encima del umbral de no inferioridad (-15%) pudo establecerse que el LEV no es inferior a la C-LC.

Criterios secundarios de valoración

Los porcentajes de pacientes libres de convulsiones durante 6 meses fueron similares en ambos grupos, con la última dosis evaluada, en los análisis en la PIT (LEV: 66.7%; C-LC: 66.7%). Tanto en la PIT, como en la PP, el LEV no fue inferior a la C-LC para este criterio de valoración. No se registraron diferencias significativas entre los dos grupos, en términos de los índices de pacientes libres de convulsiones al año en la PP (LEV: 56.6%; C-LC: 58.5%) y en la PIT (LEV: 49.8%; C-LC: 53.3%).

Los pacientes que presentaron 3 o más episodios convulsivos en los 3 meses previos al reclutamiento tuvieron menos probabilidades de estar sin convulsiones a los 6 meses en ambos grupos (LEV: 63.8%; C-LC: 62.9%), en comparación con los pacientes que tuvieron 2 convulsiones o menos en ese período (p < 0.001); LEV: 81.8%; C-LC: 79.7%). El nivel 1 de dosis (LEV, 500 mg dos veces por día; C-LC, 200 mg dos veces por día) fue suficiente para lograr la remisión de las convulsiones durante 6 meses o más en la mayoría de los casos en la PP (LEV: 59.1%; C-LC: 62.1%; 80.1% y 85.4% de todos los sujetos con respuesta favorable, respectivamente). Otro 13.9% de los pacientes tratados con LEV y 10.7% de los enfermos tratados con C-LC alcanzaron este objetivo con dosis más altas (52.4% de los enfermos tratados con LEV y 58.1% entre los enfermos que recibieron C-LC, en dosis correspondiente al nivel 2 o 3).

La dosis del nivel 1 se asoció con remisión de las convulsiones durante 1 año o más en la mayoría de los pacientes de la PP (LEV: 48.7%; C-LC: 52.2%; 86% y 89.3% de todos los pacientes libres de convulsiones durante un año o más, para cualquier nivel de dosis). Otro 7.9% de enfermos asignados a LEV y 6.3% de los pacientes que recibieron C-LC lograron este objetivo con dosis más altas (29.5% de los enfermos tratados con LEV, y 32.6% de los pacientes asignados a C-LC a nivel 2 o 3 de dosis).

Tolerabilidad

El 79.6% de los pacientes tratados con LEV y el 80.8% de los enfermos asignados a C-LC presentaron, al menos, un efecto adverso durante el período de tratamiento, sin diferencias significativas entre los grupos; la mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada.

Al considerar los efectos adversos que aparecieron con una diferencia del 5% entre los grupos, la depresión y el insomnio fueron más frecuentes en el grupo de LEV, mientras que el dolor lumbar lo fue en el grupo de C-LC. Los índices de abandono del protocolo por efectos adversos fueron del 14.4% (41 de 285) en el grupo de LEV, y de 19.2% (56 de 291) en el grupo de C-LC. El aumento del peso corporal en 7% o más fue más frecuente entre los pacientes que recibieron C-LP (13.4%; 37 de 276), en comparación con los sujetos asignados a C-LC (7.8%; 21 de 269; p = 0.038).

Discusión

En diversos estudios realizados con pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico con convulsiones parciales o convulsiones tónico-clónicas generalizadas no se encontró una DAE superior en eficacia a la carbamazepina. Sin embargo, en numerosos trabajos, las DAE de segunda generación, como lamotrigina, gabapentín y oxcarbazepina tendieron a ser mejor toleradas. No obstante, en estos ensayos no se incluyeron comparaciones con C-LC, un preparado que se asocia con mejor perfil de seguridad. Además, los aspectos metodológicos de gran parte de los estudios previos complican la interpretación de los resultados.

El presente estudio de no inferioridad es el primero que cumple con las guías europeas, en términos de que la comparación se realiza con una DAE estándar utilizada en dosis óptimas. De hecho, se utilizó como comparador a la C-LC, indicada inicialmente en dosis moderada, con aumento gradual de la dosis y con la posibilidad de que los pacientes permanecieran tratados con la mínima dosis eficaz. Por ende, este tipo de diseño simula las actitudes que se adoptan en el escenario clínico rutinario, en el cual la dosis de las DAE se adapta de manera individualizada, de modo de lograr el mejor equilibrio entre los beneficios y los efectos adversos.

Los resultados del ensayo realizado con más de 500 enfermos con epilepsia de reciente diagnóstico demuestran categóricamente que el LEV no es menos eficaz que la C-LC; los índices de remisión de las convulsiones al año fueron comparables en los dos grupos, tanto en la PP (LEV: 56.6% y C-LC: 58.5%), como en la PIT (49.8% y 53.3%, en el mismo orden). El LEV tampoco fue menos eficaz que la C-LC al considerar los criterios más estrictos de la International League Against Epilepsy, en los cuales se considera una diferencia relativa del 20% o menos como clínicamente relevante en los índices de remisión de convulsiones o en el índice de persistencia en el tratamiento. Ninguna otra DAE nueva fue equivalente en eficacia a las DAE de primera generación, esencialmente porque los estudios no tuvieron poder suficiente para demostrar la no inferioridad.

El 59.1% de los enfermos tratados con LEV, y el 62.1% de aquellos que recibieron C-LC permanecieron sin convulsiones a los 6 meses del estudio, con la dosis más baja de cada uno de los fármacos; el 80.1% y 85.4% de los pacientes en el mismo orden estuvieron libres de convulsiones a los 6 meses y al año con el nivel 1 de dosis de LEV (500 mg dos veces por día) y C-LC (200 mg dos veces por día). Sólo unos pocos pacientes más respondieron a dosis intermedias (8.9% y 7.7% en el mismo orden) o a las dosis más altas (5.1% y 3%, respectivamente). El porcentaje de pacientes sin respuesta al tratamiento fue similar en ambos grupos.

Estos hallazgos ponen de manifiesto que las dosis óptimas de DAE con terapia adyuvante en pacientes con epilepsia refractaria no son aplicables a los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico, cuando estas se utilizan como monoterapias.

En conclusión, la elección de una DAE en pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico debe contemplar los efectos adversos y el perfil de seguridad a largo plazo; en este sentido, por sus características (perfil farmacocinético favorable, ausencia de inducción enzimática y bajo riesgo de interacciones farmacológicas), el LEV es una DAE particularmente interesante como monoterapia en esta clase de enfermos.

Ref : NEURO, RACETAM.

Especialidad: Bibliografía - Neurología