Interferón Beta y Acetato de Glatiramer para la Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente

• AUTOR : Melendez-Torres G, Armoiry X, Clarke A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Effectiveness of Betainterferons and Glatiramer Acetate for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Systematic Review and Network Metaanalysis of Trials Including Recommended Dosages
• CITA : BMC Neurology 18(1):1-17, Oct 2018
• MICRO : El interferón beta y el acetato de glatiramer reducen la tasa de recurrencias en la esclerosis múltiple recurrente-remitente y retrasan la progresión de la enfermedad, sin diferencias significativas entre ambos fármacos y entre distintos esquemas terapéuticos.

Introducción y objetivos

Los interferones beta (IB) inyectables y el acetato de glatiramer (AG) son fármacos incluidos entre los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) para la esclerosis múltiple de variedad recurrente-remitente (EMRR), con un perfil de seguridad que se compara favorablemente con el de otros fármacos. El IB y el AG constituyen la primera línea de tratamiento de la EMRR, para reducir la tasa de recurrencia y para retrasar el progreso de la enfermedad. Estos fármacos no son apropiados para las formas agresivas de la EMRR (EMRR con alto grado de actividad y EMRR grave de rápida evolución). Por otro lado, los nuevos tratamientos, como el alemtuzumab, el dimetil fumarato y la teriflunomida ofrecen mayores efectos clínicos y pueden ser preferidos por los pacientes por su administración oral.

Existen actualmente cinco presentaciones farmacéuticas de IB para la EMRR, para inyección intramuscular y para administración subcutánea; del AG existen dos formulaciones autorizadas, ambas para inyección subcutánea. Los mecanismos de acción de ambos fármacos no han sido aún completamente dilucidados, pero se cree que inducen un amplio efecto inmunomodulatorio, que modifica los procesos inmunitarios responsables de la fisiopatogenia de la EMRR.

En 2017, el National Institute for Health and Care Excellence (NIHCE) del Reino Unido estableció un comité para analizar los datos de efectividad clínica y de costo-efectividad del IB y del AG. Aunque varias revisiones sistemáticas y varios metanálisis de tratamientos múltiples han analizado la efectividad comparativa de los tratamientos para la EMRR, los estudios incluidos han utilizado dosis que no corresponden a las indicadas por el fabricante, han excluido pacientes con dosis dentro del rango indicado por el fabricante y han incluido estudios con diferentes grados de esclerosis múltiple.

El objetivo de los autores de esta revisión sistemática y metanálisis de tratamientos múltiples fue brindar un resumen actualizado de los datos existentes sobre la efectividad comparativa del IB y del AG en pacientes con EMRR, en las dosis indicadas por el fabricante, sobre la tasa anual de recurrencia (TAR), sobre la progresión de la discapacidad y sobre la suspensión del tratamiento por efectos adversos.

Métodos

Esta revisión sistemática y metanálisis de tratamientos múltiples formaron parte de un proyecto para definir las pruebas acerca de la efectividad de distintos tratamientos para la esclerosis múltiple. El protocolo de este estudio se registró en la base PROSPERO. El protocolo original consideraba la estratificación de las comparaciones según el tipo de esclerosis múltiple. En esta publicación los autores informan los resultados sobre pacientes con EMRR.

Se llevó a cabo inicialmente una búsqueda sistemática en múltiples bases de datos de estudios publicados desde 2012. Se incluyeron estudios controlados y aleatorizados (ECA), en inglés, con pacientes con EMRR en quienes se hubiera utilizado alguno de los fármacos de interés, en las dosis recomendadas, y con un grupo control (placebo o cuidados estandarizados sin TME). Las variables principales de resultado fueron la TAR, la progresión de la enfermedad y la suspensión del tratamiento por eventos adversos. Los estudios fueron seleccionados en forma independiente por dos de los autores. Los criterios de inclusión y de exclusión fueron aplicados por dos revisores independientes. Los desacuerdos sobre la selección fueron resueltos por consenso o por la intervención de un experto. Todos los estudios seleccionados fueron evaluados con la herramienta Cochrane para estimación del riesgo de sesgos. La extracción de datos fue hecha por dos investigadores independientes y los desacuerdos fueron superados por consenso o por la intervención de un experto.

La TAR fue calculada sobre la base de los cocientes de frecuencia de recurrencia. La progresión de la enfermedad fue estimada a través de la escala Expanded Disability Status Scale (EDSS), frecuentemente utilizada en los trabajos incluidos. Las diferencias entre las ramas de los estudios se expresaron como cocientes de riesgo instantáneo (HR). La tasa de suspensión del tratamiento se informó mediante cocientes de riesgo (RR), en aquellos estudios con seguimiento cercano a los 24 meses.

Se empleó un modelo de metanálisis de efectos aleatorios. La heterogeneidad se evaluó con la prueba de la Q de Cochran y con el estadístico I2. Para el metanálisis de tratamientos múltiples se utilizó un modelo de heterogeneidad común, que asume una varianza común entre los estudios. Para la detección de inconsistencia se usó la prueba ómnibus de Wald en un modelo de interacción de diseño por tratamiento. El método de la división lateral se utilizó para estimar las diferencias en la efectividad entre evidencias directas y evidencias indirectas. En el caso de inconsistencias, se consideró su dirección. Se investigó la presencia de desequilibrios en los modificadores de efectos (sexo, edad, duración del diagnóstico, fecha del estudio) para evaluar la transitividad.

Se recurrió a un procedimiento de activación automatizada para reanalizar los datos obtenidos y desarrollar probabilidades de otros resultados, mediante la variación de la posición relativa de cada tratamiento. Con estos datos se construyó una curva de posiciones y se estimó el área bajo la curva para producir un posicionamiento unificado de los tratamientos. Se utilizaron gráficos en embudo para detectar la presencia de sesgos de publicación.

Resultados

Se identificaron inicialmente 6420 estudios potencialmente relevantes; 274 estudios cumplimentaron los criterios de inclusión. Al finalizar el examen completo, permanecieron para el análisis 42 trabajos (24 estudios primarios). Entre los 24 ensayos primarios, 14 fueron controlados con placebo, y los diez restantes comparaban fármacos activos entre sí. La moda del tiempo de seguimiento fue 24 meses. Se consideró que la mayoría de los estudios tenían riesgo alto de sesgo por distintas causas (falta de enmascaramiento adecuado, datos incompletos, reportes selectivos, patrocinio de entidades con intereses económicos, etcétera).

Todos los fármacos investigados tuvieron un efecto beneficioso sobre la TAR, en comparación con placebo. La heterogeneidad (estadístico I2) varió entre 0% y 73 por ciento. No se encontraron diferencias significativas en la efectividad entre un fármaco y otro. Sin embargo, el AG 20 mg s.c. una vez por día (RR = 0.82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.73 a 0.93), el IB 44 μg s.c. tres veces por semana (RR = 0.85; IC 95%: 0.76 a 0.95) y el IB 250 μg s.c. en días alternos (RR = 0.86; IC 95%: 0.76 a 0.97), produjeron una disminución en la TAR significativamente mayor que el IB 30 μg i.m. una vez por semana. El AG 20 mg s.c. una vez por día tuvo la mayor probabilidad acumulativa de superioridad sobre otros regímenes terapéuticos. Los autores no encontraron evidencias de inconsistencia. En los análisis de sensibilidad, la exclusión de diferentes estudios no modificó los resultados finales, lo que los autores consideran un signo de la fortaleza de las conclusiones alcanzadas.

Para la variable de progresión de la enfermedad, el AG 20 mg s.c. una vez por día, el IB 30 µg i.m. una vez por semana y el IB 125 µg cada dos semanas fueron superiores al placebo. En el posicionamiento acumulativo, el IB 250 µg s.c. día por medio tuvo la más alta probabilidad de superioridad. Las pruebas de inconsistencia no sugirieron la presencia de discordancias. En cuanto al riesgo de suspensión del tratamiento, los resultados no fueron concluyentes y presentaron muestras de inconsistencia.

Discusión y conclusión

El metanálisis confirmó que las diferentes formulaciones farmacológicas de IB y de AG disminuyen la TAR y la progresión de la enfermedad en pacientes con EMRR, sin datos que sugieran que un fármaco en particular, o un esquema terapéutico en particular, sea superior a otro. Tampoco se encontraron diferencias entre los distintos fármacos para las tasas de abandono del tratamiento por efectos adversos. Los análisis de progresión de la enfermedad a los tres meses y a los seis meses de seguimiento no revelaron un patrón consistente, excepto que todos los fármacos fueron beneficiosos. Los autores manifiestan que la progresión de la enfermedad a los seis meses se considera una variable representativa del efecto de un tratamiento en la EMRR, aunque puede sobreestimar la discapacidad funcional, que se recupera más allá de los seis meses.

Los metanálisis sobre tratamientos en la esclerosis múltiple se enfrentan con varios inconvenientes, entre ellos, que la dispersión temporal de los estudios puede afectar los resultados, ya que en el rango de 20 años (período de los estudios incluidos en este metanálisis) pueden existir cambios significativos en las poblaciones de pacientes, en las definiciones diagnósticas, en los criterios de progresión de la enfermedad y en el tiempo de seguimiento.

Los autores consideran que entre las fortalezas de este metanálisis está la estrategia rigurosa de búsqueda de estudios publicados y los métodos de extracción de la información. Los resultados obtenidos fueron doblemente controlados por la realización de análisis de sensibilidad post hoc. Los hallazgos del metanálisis están en consonancia con las recomendaciones de la Association of British Neurologists (ABN), que clasifica al IB y al AG como fármacos de “moderada eficacia”, sin diferencias de efectividad entre ellos. Algunos investigadores han puesto en duda la efectividad a largo plazo de los TME y su relación costo-efectividad.

Los autores mencionan también las principales limitaciones del estudio: 1) las comparaciones entre las formulaciones y entre los esquemas terapéuticos no mostraron ventajas concluyentes; 2) los estudios incluidos mostraron una heterogeneidad metodológica significativa; 3) la escala EDSS, ampliamente utilizada en los estudios clínicos, puede no ser la herramienta óptima para valorar la discapacidad y 4) muchos de los estudios incluidos basaron sus conclusiones en evidencias indirectas.

En conclusión, el metanálisis confirma que el IB y el AG reducen la TAR en la EMRR y que retrasan la progresión de la enfermedad, sin diferencias significativas entre ambos fármacos y entre distintos esquemas terapéuticos.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología