Sevelamer frente a Quelantes de Calcio para el Tratamiento de la Hiperfosfatemia en la Enfermedad Renal Crónica

• TITULO : Sevelamer frente a Quelantes de Calcio para el Tratamiento de la Hiperfosfatemia en la Enfermedad Renal Crónica
• AUTOR : Patel L, Bernard L, Elder G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
• CITA : Clinical Journal of the American Society of Nephrology 11232-244, Feb 2016
• MICRO : Los pacientes con estadios 3 a 5 de enfermedad renal crónica tratados con sevelamer mostraron menor mortalidad por todas las causas que aquellos tratados con quelantes basados en calcio.

Introducción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan riesgo aumentado de trastorno mineral y óseo (TMO), con alteraciones de laboratorio que incluyen calcio sérico, fosfato y parathormona (PTH). Esto puede incrementar el riesgo de calcificación vascular, enfermedad cardiovascular (CV) y eventos CV, enfermedad ósea metabólica, fracturas y mortalidad.

La hiperfosfatemia suele presentarse en forma tardía en la evolución de la ERC. En general, su aparición está precedida por valores anormales del factor de crecimiento fibroblástico (FGF-23), vitamina D, PTH y marcadores inflamatorios, que se asocian en forma independiente con mayor mortalidad.

El empleo de quelantes de fosfato por vía oral se ha asociado con mejoría de los desenlaces clínicos y de la supervivencia, con predominio del empleo de quelantes basados en calcio (QC). No obstante, debido a la preocupación por las posibles secuelas del equilibrio positivo de calcio, las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) recomiendan restringir los QC en pacientes con calcificación vascular, niveles persistentemente bajos de PTH, recambio óseo bajo e hipercalcemia persistente o recurrente. Estas directrices también recomiendan restringir el calcitriol y sus análogos en la hipercalcemia y emplear un líquido de diálisis con 2.5 a 3 mEq/l de calcio ionizado para mantener un equilibrio de calcio.

Los quelantes no basados en calcio, como hidrocloruro de sevelamer, carbonato de sevelamer y carbonato de lantano, también están aprobados en varios países para el tratamiento de la hiperfosfatemia.

Los autores realizaron la presente revisión y metanálisis para evaluar la eficacia y seguridad del sevelamer, en comparación con los QC.

Materiales y métodos

Este análisis comprendió la actualización de la revisión sistemática y del metanálisis Cochrane de 2011 que compararon la eficacia del sevelamer frente a los QC (sales de calcio, acetato de calcio, carbonato de calcio, y cetoglutarato de calcio) .

Se incluyeron estudios aleatorizados, controlados, de más de 8 semanas de duración, en adultos con ERC en estadios 3 a 5 y en diálisis (tasa de filtrado glomerular estimada < 59 ml/min por 1.73 m2 o en diálisis). Fueron excluidos los estudios postransplante.

Los criterios de valoración comprendieron mortalidad CV y por todas las causas, eventos CV, internación, fractura en cualquier sitio, calcifilaxia, calidad de vida e incidencia de eventos adversos. Los criterios intermedios fueron calcificación vascular, valvular o de tejidos blandos; porcentaje de modificación en la densidad mineral ósea, puntaje Z o puntaje T y modificaciones en la histomorfometría ósea. Los resultados bioquímicos comprendieron calcemia, fosfatemia y producto calcio x fósforo, PTH, fosfatasa alcalina y bicarbonato. Se estudiaron las diferencias en el colesterol total, el colesterol asociado con lipoproteínas de baja (LDLc) y alta densidad (HDLc), junto con la incidencia de hipercalcemia y, en caso de estar disponibles, de 1.25-dihidroxivitamina D (1.25[OH]2D), fetuina A y FGF-23.

Resultados

La revisión Cochrane de 2011 incluyó 24 publicaciones de 19 estudios comparativos entre sevelamer y QC. La exclusión de los resúmenes resultó en 17 estudios (n = 3557). Las búsquedas electrónicas entre marzo de 2009 y marzo de 2015 permitieron identificar 1807 informes potencialmente relevantes. De éstos, 1770 fueron excluidos luego de la revisión de títulos y resúmenes. Se revisó el texto completo de 37 informes, lo que derivó en la inclusión de 8 estudios adicionales (n = 1213). La combinación de estos últimos con el conjunto de estudios Cochrane 2011, resultó en un total final de 25 estudios (n = 4770).

Los estudios incluidos comprendieron 3 grupos: comparaciones de sevelamer con acetato de calcio (10 estudios, n = 949), comparaciones de sevelamer con carbonato de calcio (12 estudios, N = 1409) y comparaciones de sevelamer con sales de calcio (combinaciones QC; 3 estudios, n = 2412).

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes en diálisis; 12% tomaron en cuenta pacientes en estadios 3 a 5 de ERC. La mayoría de los trabajos incluyeron pacientes con hiperfosfatemia, aunque 4 de ellos tomaron en cuenta sujetos con fosfatemia normal. El número de participantes osciló entre 15 y 2103, con menos de 100 participantes en 14 estudios. La duración de los estudios fue de 2 a 36 meses, con un 80% < 18 meses. La mayoría de las investigaciones incluyeron tratamiento concomitante con calcitriol o análogos. En comparación con los QC, el sevelamer redujo significativamente la mortalidad por todas las causas (MTC) en pacientes con estadios 3 a 5 de ERC en diálisis (13 estudios; n = 3799). La MTC difirió significativamente entre el sevelamer y el carbonato de calcio, pero no entre el sevelamer y el acetato de calcio (5 estudios, n = 522) o las sales de calcio (3 ensayos, n = 2430). Sólo en 3 de 13 investigaciones se informaron las causas de muerte. En uno de los estudios, las causas fueron CV, en otro, muerte súbita, septicemia y cáncer de colon. En el tercero, CV, infecciones y otras causas. La mortalidad con sevelamer fue significativamente inferior en estudios > 1 año y > 2 años de duración y en trabajos con más de 100 participantes. Los pacientes en diálisis por menos de 3 meses que recibieron sevelamer presentaron significativamente menor mortalidad que aquellos con QC. Los individuos con calcificaciones conocidas que recibieron sevelamer tuvieron significativamente menor mortalidad que sujetos similares con QC.

Con respecto a la mortalidad CV, un metanálisis de 4 estudios no mostró una diferencia significativa entre el sevelamer y los QC.

En cuanto a los efectos adversos, el sevelamer y los QC no difirieron significativamente en la incidencia de náuseas o vómitos, constipación, diarrea o distensión abdominal. Los efectos adversos gastrointestinales combinados ocurrieron con mayor frecuencia con sevelamer.

Con respecto a la calcificación vascular, en 6 estudios los individuos tratados con QC mostraron un incremento más rápido o grave de las mediciones de calcificación vascular que aquellos tratados con sevelamer; en 3 estudios, la progresión de la calcificación no difirió. Los resultados óseos no fueron congruentes. Acerca de los estudios bioquímicos, en primer lugar no se observó una diferencia significativa en los valores de fosfato sérico al final del tratamiento con sevelamer frente a QC en un metanálisis de 23 estudios, ni entre sevelamer y acetato de calcio, carbonato de calcio o sales de calcio. Por otro lado, en un metanálisis de 22 trabajos, la calcemia al final del tratamiento fue significativamente inferior con sevelamer que con QC. El riesgo de hipercalcemia disminuyó significativamente con sevelamer frente a QC en un metanálisis de 15 estudios. El producto de calcio x fosfato al final del tratamiento no difirió significativamente entre sevelamer y QC. La PTH al final del tratamiento fue mayor en pacientes con sevelamer, en comparación con QC. Un metanálisis de 7 investigaciones mostró que los enfermos tratados con sevelamer presentaron niveles séricos de bicarbonatosignificativamente inferiores que con QC. No se observó una diferencia significativa en el nivel de fosfatasa alcalina entre sevelamer y QC en un metanálisis de 7 estudios. Los niveles de colesterol total y de LDLc resultaron significativamente menores con sevelamer que con QC, de acuerdo con 14 y 12 estudios, respectivamente. Los valores de HDLc no difirieron significativamente entre sevelamer y QC en un metanálisis de 9 ensayos.

Discusión

El presente metanálisis, que incluyó 25 estudios y 4770 participantes, mostró una reducción del 46% en el riego de mortalidad por todas las causas con sevelamer. El fármaco también se asoció con menores niveles de calcio sérico, mayores de PTH y menores de colesterol total y LDLc, así como con disminución del riesgo de hipercalcemia, en comparación con QC, y un riesgo ligeramente aumentado de eventos adversos gastrointestinales. Los autores señalan que, en contraste con la revisión Cochrane previa, el sevelamer y los QC no difirieron significativamente en cuanto a la fosfatemia al final del estudio. Los niveles séricos de bicarbonato fueron menores con sevelamer (hidrocloruro y carbonato), lo que parece reflejar la menor capacidad de amortiguación del hidrocloruro de sevelamer que con carbonato de calcio.

Los autores refieren que los mecanismos responsables del beneficio sobre la mortalidad asociado con el sevelamer no resultan claros. En los estadíios 3 y 4 de la ERC, los pacientes presentan reducción de los inhibidores naturales de la calcificación y aumento del estrés oxidativo. La adición de QC en estos individuos puede contribuir con el inicio o la progresión de la calcificación arterial coronaria, la rigidez vascular, la disminución de la perfusión subendocárdica, las alteraciones de la conducción cardíaca y el riesgo CV. En el presente análisis, los pacientes que recibieron QC presentaron un riesgo aumentado de hipercalcemia, lo que indica la presencia de adaptaciones homeostáticas en exceso. No obstante, los autores aclaran que no pudieron determinar si los efectos del sevelamer sobre los niveles de colesterol total, LDLc, FGF-23, fetuina A, marcadores de la inflamación o marcadores glucoxidativos tuvieron influencia sobre algún resultado.

En el presente metanálisis, el riesgo relativo de mortalidad se redujo significativamente en los pacientes tratados con sevelamer que recién iniciaban diálisis, en los individuos con calcificación vascular al inicio y en aquellos con valores iniciales de PTH > 300 pg/ml. Los autores resaltan que si bien estos resultados concuerdan con las precauciones de KDIGO sobre el uso de calcio en pacientes con TMO-ERC, dicho análisis de subgrupo debe ser interpretado con precaución. Además, la mortalidad fue menor en los pacientes tratados con sevelamer en estudios de 100 participantes o más y de 1 año o más de duración. A pesar de la reducción no significativa en la mortalidad detectada en los pacientes en estadios 3 a 5 de ERC no dializados y tratados con sevelamer, en comparación con QC, no hay pruebas respecto de la ventaja de cualquier quelante de fosfato sobre placebo, previamente a la diálisis.

Los autores concluyen que el tratamiento eficaz de la hiperfosfatemia en la ERC requiere de un abordaje multifacético, del cual, la restricción del fosfato y el empleo de quelantes de fosfato son componentes importantes. Por último, agregan que el presente metanálisis, que mostró menor mortalidad con sevelamer, sugiere la necesidad de reevaluar las recomendaciones de las guías internacionales para el abordaje de la hiperfosfatemia en el TMO-ERC.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología