Trastuzumab y Biosimilares: Historia, Análisis y Perspectivas en Oncología

• CITA : Current Oncology 25(Sup. 1):171-179, Jun 2018
• TITULO ORIGINAL : The Evolution of Biosimilars in Oncology, With a Focus on Trastuzumab
• MICRO : El estudio detalla el papel de los agentes biológicos y el posterior desarrollo de biosimilares, en relación con su influencia en aspectos clínicos y económicos. Los autores concluyen en la importancia de estudiar y desarrollar biosimilares como potenciales agentes de eficacia equivalente y menor costo.

 

Introducción

En los últimos años, el tratamiento del cáncer se ha visto revolucionado por la introducción de agentes biológicos. Esta revolución fue particularmente evidente para el caso del cáncer de mama con presencia del receptor de crecimiento epidermoide tipo 2 (HER2), en donde el trastuzumab surge como un anticuerpo monoclonal que, al actuar sobre este receptor, mejora la supervivencia en pacientes con estadios tempranos e, incluso, con metástasis.

De eficacia innegable, los agentes biológicos son costosos y contribuyen al aumento de los gastos en los cuidados oncológicos. En países en desarrollo, son menos del 10% los pacientes con acceso a tratamientos con HER2 como objetivo, con el costo como principal causa.

Los biosimilares son agentes que tienen estructura molecular, eficacia y seguridad similares al producto original, pero no son idénticos. Estos agentes biosimilares han tenido un rápido aumento en su desarrollo, en función de brindar una alternativa más rentable y competencia sobre el precio.

Si bien estos agentes tienen una capacidad de potencial beneficio a los pacientes, existe controversia sobre su uso entre los profesionales.

Historia de los agentes biosimilares

En comparación con drogas de moléculas más pequeñas, los biológicos tienen mayor tamaño y complejidad y, por lo tanto, son más susceptibles a alteraciones en la producción. A diferencia de fármacos compuestos por menor cantidad de moléculas, de las que pueden realizarse versiones genéricas, en los biológicos no puede realizarse una copia idéntica. Dado que su manufactura requiere de líneas celulares y procesos exclusivos del productor, sumado a los múltiples procesos de clonación, selección y expansión de la línea celular, existen riesgos de que presenten alteraciones que puedan tener repercusiones clínicas.

Una línea celular distinta puede resultar en diferencias en el proceso postranslacional que puedan afectar la inmunogenicidad y modificar la farmacocinética y la farmacodinamia.

Desde el año 2006 fueron 25 los agentes biosimilares que han sido aprobados por organismos regulatorios en Europa y en los Estados Unidos. Dado que las patentes de varios anticuerpos monoclonales están llegando a su fecha de expiración, el desarrollo de nuevos fármacos estaría en proceso.

Situación actual y consideraciones para biosimilares del trastuzumab

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio 4 del HER2. Este agente fue añadido al plan de tratamiento de quimioterapia de la enfermedad metastásica, y mejoró la supervivencia total en aproximadamente 5 meses. Además, ha demostrado un beneficio en la supervivencia en varios contextos, incluidas las terapias adyuvantes y neoadvyuvantes en el cáncer de mama HER2 positivo y el cáncer gástrico metastásico HER2 positivo.

Esta droga, si bien está establecida en las guías de tratamiento, es costosa.

La patente de la droga madre expiró en 2014 en Europa. Esto facilitó la posibilidad de desarrollar nuevos agentes biosimilares, y así, disminuir el valor del precio al generar competencia.

Un agente biosimilar, MYL-1410, fue presentado en 2017.

A pesar de este rápido progreso, deben ser considerados factores regulatorios y clínicos importantes, entre ellos, la sensibilidad de los objetivos para evaluar la equivalencia y seguridad y la extrapolación de indicaciones, la intercambiabilidad y la farmacovigilancia, entre otros.

Biosimilares del trastuzumab en desarrollo

Etapas iniciales de la enfermedad

Un estudio de fase III que involucró a 549 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio I-IIIA, evaluados con CT-P6, un agente biosimilar anti-HER2. Este agente demostró no ser inferior en cuanto a la frecuencia de respuesta patológica total, parámetro definido como la ausencia de enfermedad invasiva de mama y ausencia de enfermedad invasiva e in situ en mama y axila.

Otro estudio de fase III con SB3, un biosimilar del trastuzumab, demostró equivalencia en el tratamiento neoadyuvante, con un criterio de valoración primario de respuesta patológica total en mama, con una frecuencia del 51.7% para SB3 frente al 42.0% para trastuzumab.

También fueron evaluados otros dos agentes, un biosimilar denominado PF-05280014, que fue examinado en relación con la terapia neoadyuvante en combinación con docetaxel, en donde la frecuencia de respuesta patológica total fue del 47% frente al 50% del trastuzumab.

Enfermedad metastásica

El agente CT-P6 fue evaluado para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. El análisis de datos de un estudio reveló que, en ensayos de fase I/IIb y III en los que se comparó CT-P6-paclitaxel frente a trastuzumab-paclitaxel en la enfermedad metastásica, la respuesta total general durante los 8 primeros ciclos de tratamiento fue del 57% y el 62%, respectivamente. La mediana del tiempo de progresión fue de 11.07 meses para CT-P6 y de 12.52 meses con trastuzumab; estos dos fármacos generaron eventos adversos serios con una frecuencia del 13.5% y del 12.1%, respectivamente.

Otro estudio comparó el biosimilar MYL-1401 combinado con docetaxel en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Este biosimilar mostró no ser inferior, con respuesta total general del 69.6%, en comparación con el 64% de la combinación trastuzumab-docetaxel. Los resultados con respecto a este agente motivaron la recomendación al Oncologic Drugs Advisory Committee para aprobarlo para el cáncer metastásico de mama y de mama en etapa inicial, como también para el cáncer gástrico avanzado.

Consideraciones regulatorias para el desarrollo de biosimilares

Cuando se evalúan nuevas terapias oncológicas, la mejoría de la supervivencia general es el parámetro de elección, especialmente para las agencias regulatorias. Los objetivos de supervivencia, en la práctica, pueden no ser lo suficientemente sensibles al considerar la comparabilidad (como en el caso de los biosimilares).

Extrapolación de indicaciones

Según los resultados de varios estudios, el trastuzumab se ha indicado como terapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, el cáncer de mama en etapa inicial y el cáncer gástrico metastásico, en casos HER2 positivos.

La extrapolación de indicaciones permite el empleo de un agente biológico para el tratamiento de ciertas afecciones o en ciertas poblaciones en las cuales no ha sido directamente estudiada.

Por ejemplo, si un agente ha demostrado ser similar al trastuzumab para el cáncer de mama metastásico, la extrapolación de indicaciones permitirá a tal agente ser utilizado en el cáncer de mama en etapa inicial o en el cáncer gástrico.

Los organismos regulatorios han hecho recomendaciones sobre la indicación de extrapolación para biosimilares. Un requerimiento es que los mecanismos de acción relevantes deben ser los mismos entre el biosimilar y la droga de referencia.

En el caso del trastuzumab son múltiples los mecanismos de acción propuestos como importantes para su efectividad, entre ellos la degradación de HER2, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la interferencia en la señal descendente.

Intercambiabilidad e intercambio

La intercambiabilidad implica que dos tratamientos tengan efecto terapéutico idéntico, de manera que el paciente pueda cambiar de tratamientos con seguridad.

A pesar de los estudios que aseguran que los biosimilares son equivalentes terapéuticamente, puede no ser seguro para los pacientes que se encuentren bajo tratamiento biológico que sean cambiados a un biosimilar, o viceversa.

Diferencias menores en cuanto a la estructura tienen el potencial de causar efectos inmunológicos graves.

Farmacovigilancia y monitorización de la seguridad

Los ensayos clínicos antes de la aprobación del biosimilar pueden no identificar todos los eventos adversos posibles.

Todos los desarrolladores de biológicos deben enviar planes de farmacovigilancia como parte de la aplicación de márketing.

El objetivo de la farmacovigilancia es identificar y entender la frecuencia y naturaleza de los eventos adversos asociados con el producto que no hayan sido determinados durante la etapa de ensayo clínico. Con respecto al trastuzumab, dado que los mecanismos de acción no están completamente aclarados, es posible que las pruebas de inmunogenicidad posteriores a su autorización tengan especial importancia para la farmacovigilancia de biosimilares de esta droga.

El valor de los biosimilares

El valor propuesto para los biosimilares consiste en su potencial de reducción substancial de costos. Sin embargo, dadas las consideraciones mencionadas, el desarrollo de biosimilares requiere un período más extenso de ensayo.

Los costos relativos al desarrollo de biosimilares en Estados Unidos representarían un gasto de entre 10 y 40 millones de dólares, con un período de elaboración de 6 a 9 años. Para los genéricos, el costo esperado es del orden de 1 a 2 millones de dólares, con un período de 3 años.

Por otro lado, son pocos los productores con la capacidad de investigación y desarrollo para producir biosimilares.

Aunque no es la intención principal, es posible que un agente biosimilar pueda, por ejemplo, ser más eficaz que la droga patrón.

Dado que los agentes biológicos están generalmente asociados con un alto costo, el valor de los biosimilares para el sistema de salud puede ser inversamente relacionado con la accesibilidad y la capacidad de costeo.

Debido al aumento creciente en cuanto a los costos de salud, los biosimilares prometen mejorar el acceso a fármacos necesarios para una población más amplia.

Conclusiones

Los agentes biosimilares están siendo desarrollados a gran velocidad y van a tener un papel importante en cuanto al tratamiento del cáncer. El objetivo de los ensayos clínicos de biosimilares es demostrar su equivalencia clínica. Las guías regulatorias para anticuerpos biosimilares existen, pero surgen preguntas sobre cuál es el mejor método para evaluar la equivalencia, y sobre cómo integrar estos agentes a la práctica clínica.

Educar a los profesionales sobre estos complejos problemas es imperativo.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología