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Actividad in Vitro de los Compuestos Catiónicos

  • AUTOR : Grare M, Dibarma H, Duval R y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Cationic Compounds With Activity Against Multidrug-Resistant Bacteria: Interest of a New Compound Compared with Two Older Antiseptics, Hexamidine and Chlorhexidine
  • CITA : Clinical Microbiology and Infection 16(5):432-438, May 2010
  • MICRO : El nuevo compuesto catiónico para-guanidinoetilcalix[4]areno (Cxl) parece ser una buena alternativa a los antisépticos clásicos, como hexamidina y clorhexidina, que tienen elevada citotoxicidad.

 

Introducción

Los compuestos de amonio cuaternario (CAC), como el cloruro de benzalconio, las bisbiguanidas como la clorhexidina (CHX); las biguanidas poliméricas, como el polihexametileno biguanida (PHMB); y las diamidinas, como la hexamidina (HX), se utilizan ampliamente como antisépticos y desinfectantes en el ámbito hospitalario. Debido a su carga positiva intrínseca, estos compuestos catiónicos se unen con gran afinidad a las paredes celulares y las membranas de las bacterias que tienen carga negativa. Estos antibacterianos permitieron reducir la diseminación de microorganismos multirresistentes y las infecciones intrahospitalarias. Sin embargo, la exposición intensa de los patógenos hospitalarios a los biocidas, similar a lo que ocurre con los antibióticos, puede generar resistencia. La disminución progresiva de la eficacia de los antibióticos y antisépticos como consecuencia de la diseminación de la resistencia antimicrobiana hace necesario evaluar la eficacia de los antisépticos disponibles y la elaboración de nuevas clases de sustancias que puedan actuar contra los patógenos multirresistentes. En este artículo se evaluó la actividad in vitro de un nuevo compuesto promisorio, para-guanidinoetilcalix[4]areno o calixareno (Cxl), y se lo comparó con la HX y la CHX. Se trata de un nuevo miembro de la familia de los compuestos antibacterianos catiónicos, que puede interactuar con las paredes celulares bacterianas con carga negativa. El Cxl mostró una alta solubilidad en agua, con una amplia actividad in vitro contra las bacterias grampositivas y gramnegativas, mientras carece de citotoxicidad contra dos líneas celulares eucariontes. En cambio, la HX y la CHX mostraron efectos sobre la viabilidad celular después de 24 horas de exposición.

Materiales y métodos

Se evaluó la actividad in vitro de HX, CHX y Cxl contra 39 bacterias grampositivas multirresistentes (Staphylococcus aureus sensible y resistente a la meticilina [SAMS y SAMR, respectivamente], estafilococos coagulasa negativos sensibles o resistentes a la meticilina, especies de enterococos con resistencia a la vancomicina o sin ella y 30 bacterias gramnegativas (enterobacterias productoras de betalactamasas y bacilos no fermentadores [Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Stenotrophormonas maltophilia]) multirresistentes provenientes de aislamientos clínicos. Cada aislamiento provino de un paciente diferente. La concentración inhibitoria mínima (CIM) se determinó por el método de microdilución en caldo.

Resultados

El Cxl mostró actividad similar contra S. aureus, estafilococos coagulasa negativos y especies de enterococos, independientemente de la presencia de genes mecA o van, o genes de resistencia asociados, con mejor actividad contra estafilococos coagulasa negativos (CIM < 1 mg/l), cualquiera que sea el fenotipo de resistencia. Se observaron actividades variables contra Enterobacteriaceae; la CIM parece dependiente de la especie de bacteria (CIM de 2, 8 y 64 mg/l para Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Yersinia enterocolitica, respectivamente) y del fenotipo de resistencia (betalactamasas de espectro extendido u otras betalactamasas, sobreproducción de AmpC). Se encontró mala actividad contra los bacilos no fermentadores, independientemente del fenotipo de resistencia. La CHX y la HX mostraron muy buena actividad contra los enterococos resistentes a la vancomicina, con independencia de la especie o el fenotipo de resistencia (CIM < 1-2 mg/l para CHX y 4-16 mg/l para HX). La CHX fue el compuesto más activo contra todas las cepas, con actividad de amplio espectro y conservada contra las cepas multirresistentes. La HX mostró la menor actividad, en especial contra las cepas grampositivas. Para todos los compuestos evaluados, los microorganismos menos sensibles fueron los bacilos no fermentadores.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que la CHX es un antiséptico activo contra una amplia variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas, pero se cuenta con pocos datos acerca de su actividad contra los aislamientos clínicos resistentes. En este estudio, los valores de CIM de la CHX fueron comparables con los obtenidos por otros autores. Este antiséptico demostró actividad contra cepas de SAMR, estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina y Enterobacteriaceae resistentes. La actividad antibacteriana de la CHX contra Enterobacteriaceae y bacilos no fermentadores depende de la especie y del fenotipo de resistencia. Este ensayo confirmó la menor actividad de la HX con respecto a la CHX, con menor actividad contra las bacterias grampositivas, aunque se observó actividad contra SAMR y enterococos resistentes a la vancomicina. La HX y la CHX presentaron elevada citotoxicidad in vitro en exposiciones de hasta 24 horas. El Cxl es un antibacteriano interesante y potente, con un espectro extendido, más amplio que el de la HX, pero más estrecho que el de la CHX. Demostró actividad contra SAMR, estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina y Enterobacteriaceae productores de betalactamasas de espectro extendido. Además, se comprobó previamente que el Cxl carece de citotoxicidad in vitro. Su baja citotoxicidad con respecto a la HX y la CHX, altamente citotóxicas, lo convierte en un nuevo antibacteriano promisorio. Con relación a la actividad del Cxl contra los aislamientos clínicos, no parece haber correlación entre la resistencia a los antibióticos (en especial la multirresistencia) y la eficacia del antiséptico, lo que implica que su mecanismo de acción es independiente del fenotipo de resistencia antibiótica de los aislamientos evaluados en este estudio. Se considera poco probable que la producción de betalactamasas o la modificación de las proteínas ligadoras de penicilina influyan sobre la actividad del Cxl, un compuesto sintético con una estructura muy diferente de la de los betalactámicos. Una hipótesis para su mecanismo de acción, basada en la estructura química, es que los 4 cationes guanidinio interactúan con las cargas negativas de algunos componentes específicos de la pared celular bacteriana. Esto fue sugerido por la variación en la actividad observada entre las cepas del mismo género o de la misma especie. Las variaciones en la CIM se observaron en las bacterias gramnegativas y la variación más marcada, en Enterobacteriaceae. La membrana externa de las bacterias gramnegativas es la primera estructura con la que interactúa el Cxl. Las variaciones en la composición de la membrana, en especial la estructura de lipopolisacáridos, así como en las propiedades de la membrana, pueden explicar las diferencias en las CIM encontradas en esta investigación para diversas cepas de Enterobacteriaceae. Otro mecanismo probable es la presencia de bombas de eflujo.

En conclusión, el Cxl parece ser una buena alternativa a los antisépticos clásicos, como la HX y la CHX, que tienen una elevada citotoxicidad. Se cree que la pared celular bacteriana es el blanco potencial del Cxl. Es necesaria la realización de más estudios para comprender los mecanismos de acción del Cxl, como el análisis de la estructura/actividad, la sinergia con los antibióticos y la modificación de los peptidoglucanos en su presencia. En opinión de los autores, el Cxl representa un nuevo compuesto catiónico que puede ser valioso como adyuvante en la quimioterapia antimicrobiana o la desinfección.

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