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Avances en el Tratamiento de Helicobacter pylori

  • AUTOR:Graham DY, Lu H y Yamaoka Y
  • TITULO ORIGINAL:Therapy for Helicobacter pylori Infection Can Be Improved
  • CITA: Drugs 68(6):725-736, 2008

 

Introducción

La bacteria patógena Helicobacter pylori cumpliría un papel causal en la aparición de la úlcera gastroduodenal y de la gastritis atrófica por la inflamación crónica que genera en el estómago y el duodeno proximal. La gastritis atrófica causa, a su vez, deficiencia de hierro y de vitamina B12, adenocarcinoma de estómago o linfoma gástrico primario de células B.

Las infecciones por H. pylori suelen adquirirse en la infancia y tienen un largo período de incubación, que puede durar años. Al igual que en el caso de otras infecciones crónicas con largos períodos de incubación, como la tuberculosis o la sífilis, las consecuencias son más graves en los varones, pero la proporción de pacientes sintomáticos es mayor en el caso de H. pylori que en las infecciones mencionadas (un 20%).

La infección es difícil de curar y lograrlo requiere la administración simultánea de varios antibióticos y la supresión de la secreción ácida para permitir que los antibióticos sensibles al ácido alcancen su máximo efecto y puedan superar la resistencia fenotípica del germen. Las causas de fracaso terapéutico son la resistencia fenotípica o adquirida y los problemas relacionados con la administración del tratamiento (dosis y tiempo de tratamiento adecuados). Una regla básica del tratamiento de las enfermedades infecciosas es que debe curar la infección en todos los pacientes y en todas las áreas geográficas, más allá del intervalo entre dosis, el número de comprimidos o la duración.

El tratamiento más utilizado y respaldado es el triple esquema que incluye un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y dos antibióticos (ATB): amoxicilina y claritromicina. Dado el aumento de la resistencia a la claritromicina, la eficacia de este tratamiento ha disminuido en forma sustancial. Suecia es la excepción; allí la resistencia a la claritromicina se ha mantenido estable por el uso poco frecuente de los macrólidos.

Resultados previstos en el tratamiento de H. pylori

En general, los tratamientos se han evaluado por comparación con otros que no siempre alcanzan la tasa aceptable de curación del 90% o más. La influencia de la industria farmacéutica ha sido, entre otros, un factor importante para mantener como tratamiento de referencia el triple esquema, pese al descenso de su eficacia. El dilema que enfrentan quienes deben generar las normativas de tratamiento es qué alternativa ofrecer. En muchos países, el triple esquema es la única opción aprobada por las autoridades de salud y el esquema alternativo con bismuto no se comercializa en varios lugares.

Los autores consideran que el triple esquema debería descartarse, salvo en zonas donde se pruebe que es eficaz, con más del 90% de tasa de curación, o se base en pruebas de sensibilidad previas al tratamiento. El objetivo del artículo es plantear ideas que permitan mejorar el tratamiento de H. pylori y la comunicación de los resultados.

La gastritis por H. pylori es una enfermedad infecciosa y, como tal, se debe intentar obtener tasas de curación mayores del 95%. De acuerdo con estas expectativas, los autores proponen un sistema de graduación simple para clasificar los tratamientos disponibles (de A a F, según sus tasas de curación). Sugieren que sólo se indiquen los de grado A (tasas de curación ± 95%) o, en su defecto, B (tasas de curación entre 90% y 94%). Afirman que considerar la infección por H. pylori una enfermedad infecciosa evitaría que se den por eficaces tratamientos que en realidad alcanzan tasas de curación inaceptablemente bajas o que se comparan con terapias reconocidas como inferiores en estudios controlados y aleatorizados.

Superar el problema de la resistencia

La resistencia a la claritromicina es un fenómeno de “todo o nada”, a diferencia del caso del metronidazol, en que la resistencia puede ser superada con el agregado de un IBP, el aumento de la dosis del metronidazol o ambos.

El aumento en la resistencia a la claritromicina se refleja en la disminución de la eficacia del tradicional triple esquema, actualmente considerado de grado F (tasa de curación ± 85%). El tratamiento secuencial parece una alternativa válida, pese a alcanzar resultados de grado B.

En este artículo se analizó la terapia secuencial, sus alternativas y cómo lograr que alcance un grado A; se establecen situaciones en las cuales sus resultados no serían aceptables y se sugieren otras opciones para evaluar mediante estudios clínicos aleatorizados.

El objetivo de todo tratamiento antiinfeccioso es lograr resultados de grado A. Los autores cuestionan en este trabajo la elección del estudio controlado y aleatorizado como método de evaluación. Este tipo de estudio busca comparar terapias, detectando las que sean equivalentes a la mejor disponible o más eficaces que ella. Si las terapias por evaluar se comparan contra otras poco eficaces, se terminan recomendando terapias igualmente poco eficaces. En general, los tratamientos nuevos se evalúan primero en estudios piloto para ver si son tanto o más eficaces que la mejor terapia disponible (con tasas de curación > 95%), y luego en estudios controlados aleatorizados. Un estudio ético requiere el consentimiento informado de los participantes, algo que en los estudios comparativos entre terapia secuencial y el triple esquema no siempre sucede.

Terapia secuencial

Consiste en la administración de un doble esquema (un IBP y amoxicilina) seguido de un triple esquema tipo Bazzoli (un IBP, claritromicina y tinidazol), cada uno durante 5 días, en total 10 días de tratamiento. La superioridad de la terapia secuencial con respecto al triple esquema tradicional se basa en su mayor eficacia sobre las cepas resistentes a la claritromicina (ambas fueron equivalentes frente a cepas sensibles). Sin embargo, la terapia secuencial fracasó ante la presencia simultánea de resistencia a la claritromicina y al metronidazol. Estos datos la convertirían en una mala elección en zonas de alta prevalencia de resistencia a ambos ATB y quizá de una complejidad innecesaria en áreas donde esta resistencia es rara.

La terapia secuencial en la práctica

No queda claro el fundamento que sustenta las descripciones iniciales de la terapia secuencial en cuanto a la combinación de fármacos o a las dosis y duración del tratamiento.

Los autores afirman que los estudios publicados demuestran la superioridad de la terapia secuencial sobre el triple esquema, pero que no se investigó acerca de cómo mejorarla hasta conseguir resultados de grado A. Plantean también los siguientes interrogantes: i) si la terapia secuencial seguiría siendo superior al triple esquema tipo Bazzoli sin el período inicial con un IBP y amoxicilina, ii) cuál sería el efecto de mantener la amoxicilina durante los 10 días y iii) si los resultados mejorarían al prolongar el tiempo de tratamiento. Por último se preguntan si los resultados no serían equivalentes o superiores con una terapia combinada desde el inicio (con los cuatro fármacos a la vez). Estos puntos se analizarán en las siguientes secciones.

Acerca del concepto de terapias secuenciales

La administración secuencial de ATB no suele recomendarse por temor a generar resistencia, pero la terapia secuencial incluye ATB con baja tasa de resistencia, lo que daría lugar a la erradicación de la infección o a una reducción significativa de la carga bacteriana, con pocas probabilidades de desarrollar una población de bacterias resistentes. Existen varios estudios sobre las terapias duales. Los resultados de la combinación de un IBP y amoxicilina dependen de la duración y de la dosis y se afectan negativamente con el tabaquismo. La eficacia de estas terapias puede mejorar si se aumenta el grado de supresión ácida; por ejemplo, con omeprazol en dosis de 40 mg/día y amoxicilina 750 mg tres veces por día durante 14 días se han logrado tasas de erradicación de 67% a 91%. En la experiencia de los autores, con las dosis más altas han alcanzado tasas de 70% a 75% y constituye su punto de partida para una nueva terapia secuencial. Como concepto general, si los esquemas que incluyen un IBP dan mejores resultados en los metabolizadores lentos de estos fármacos, se puede suponer que una modificación de la dosis o de la duración de intervalo entre dosis mejoraría los resultados globales. Consideran que éste es un buen momento para reactualizar las terapias duales.

Efecto de los componentes de las terapias secuenciales

Los resultados de diferentes terapias duales ya han sido establecidos, y de ellos se pueden deducir los cambios esperados al variar las dosis y la duración del tratamiento de estas combinaciones y compararlos con los resultados reales.

El modelo que describen los autores presupone una duración de 14 días de tratamiento, ya sea como terapia dual o con la amoxicilina administrada a lo largo de todo el tratamiento. En el ejemplo que dan se presume una tasa de curación del 50% con la terapia dual de 14 días y de 80% con la terapia triple (amoxicilina por los 14 días). La tasa de curación resultante para 100 pacientes sería la de la terapia dual más la de la terapia triple (por ejemplo, 50% + 80% de los 50 pacientes restantes o 50% + 40%, equivalente a un 90% total). Aumentar la dosis del IBP incrementaría la tasa de curación de la terapia dual al 70% y la mejora en los resultados sería 70% + 24% (80% de los 30 pacientes restantes), con una tasa total de 94%. A partir de esto se pueden generar hipótesis para usar como punto de partida de estudios controlados y aleatorizados y de otros tipos que puedan evaluar el impacto de cualquier modificación en la tasa de curación. Señalan que los modelos son válidos en tanto reflejen resultados clínicos.

Evaluación de costos

La relación costo-eficacia es importante en cualquier tratamiento. El objetivo siempre es simplificar los tratamientos para disminuir los costos sin disminuir la eficacia, dando por sentado que el tratamiento en cuestión es el más eficaz disponible (resultados de grado A o B). Al analizar los costos se deben considerar los directos (de los fármacos y los procedimientos), los de los tratamientos fallidos (seguimiento, repetición de tratamiento) y los relacionados con las consecuencias (adenocarcinoma, atrofia gástrica, úlcera, pérdida de días laborales y deterioro de la calidad de vida).

Terapia simultánea

Se han realizado varios estudios con tratamientos simultáneos que incluyeron un IBP, un macrólido, un imidazol y amoxicilina, que parecen tener superioridad frente al triple esquema. Existen, además, estudios aleatorizados con los mismos resultados. Este enfoque ha sido probado durante 3, 5 y 7 días, con buenos resultados. Los mejores se observan en el caso de los metabolizadores lentos de los IBP, lo que parece corroborar que la terapia podría mejorar con modificaciones en la dosis del IBP y en la duración del tratamiento.

Recomendaciones

El esquema de tratamiento debería elegirse sobre la base de la sensibilidad antibiótica anterior. Esta información no está ampliamente disponible y es común indicar tratamientos en forma empírica. La terapia secuencial parece ser una alternativa válida, pero con resultados de grado B y, en áreas con altas tasas de resistencia a la claritromicina y al metronidazol, de grado F. Debe evaluarse cómo mejorar los resultados obtenidos con los fármacos existentes e investigar otros nuevos. Los autores consideran demostrado que el triple esquema tradicional debe abandonarse.

Sugieren que se investigue si en la terapia secuencial serían opciones favorables continuar la administración de amoxicilina durante los 5 últimos días, prolongar el tiempo de tratamiento total, modificar las dosis del IBP o sustituir los medicamentos en áreas de alta resistencia antibiótica.

Se necesitan otros estudios que no comparen nuevas terapias contra tratamientos reconocidamente poco eficaces. La gastritis por H. pylori es una enfermedad infecciosa y debe encarase como tal.

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