Beneficios del Masitinib en Pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica

• AUTOR : Mora J, Genge A, Hermine O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Masitinib as an Add-on Therapy to Riluzole in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis: a Randomized Clinical Trial
• CITA : Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration 1-10, Jul 2019
• MICRO : El masitinib es un inhibidor de la tirosina-quinasa con efecto inmunomodulador que se administra por vía oral y actúa sobre las células microgliales, los macrófagos y los mastocitos. Su uso puede ser útil en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Introducción y objetivos

Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) padecen una pérdida progresiva de neuronas motoras que provoca la disminución progresiva de la fuerza muscular. Esto genera debilidad, parálisis y pérdida de la función motora. En general, los pacientes presentan insuficiencia respiratoria luego de un período de 4 años de evolución de la enfermedad. La expectativa de vida es variable, lo cual se vincularía a la heterogeneidad clínica. Hasta el momento, no se cuenta con un abordaje terapéutico eficaz contra esta afección.

El riluzol es un antagonista glutamatérgico empleado como fármaco modificador de la enfermedad en pacientes con ELA.. Sin embargo, su administración no modifica la supervivencia en forma notoria; tampoco mejora la calidad de vida ni enlentece la pérdida funcional. El uso de edaravona por vía intravenosa también se encuentra aprobado para el tratamiento de estos pacientes. El masitinib es un inhibidor de la tirosina-quinasa con efecto inmunomodulador que se administra por vía oral y actúa sobre las células microgliales, los macrófagos y los mastocitos. Su empleo resultó beneficioso en estudios preclínicos sobre ELA, ya que se asocia con neuroprotección.

En el presente estudio se evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con masitinib en pacientes con ELA.

Pacientes y métodos

Los autores evaluaron los resultados obtenidos en el estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo AB10015. El estudio, que duró 48 semanas, se realizó en pacientes con ELA, asignados para recibir tratamiento con riluzol 100 mg/día y placebo o masitinib 4.5 o 3 mg/kg/día. Los pacientes fueron clasificados según el índice de progresión (DFS), obtenido mediante la Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R).

Participaron pacientes de 18 a 75 años con diagnóstico de ELA probable o definitivo que presentaban un cuadro de menos de 36 meses de duración y una capacidad vital forzada (CVF) de al menos el 60%. Todos habían recibido dosis de 100 mg/día de riluzol durante al menos los 30 días anteriores al inicio del estudio. La población principal de eficacia fue conformada por los pacientes tratados con 4.5 mg/kg/día y un DFS menor de 1.1 puntos por mes. Este grupo presentó una progresión normal de la enfermedad. Los datos para efectuar el análisis se obtuvieron mediante la evaluación de las historias clínicas.

El parámetro principal de evaluación fue el empeoramiento del resultado de la ALSFRS-R desde el inicio y la semana 48 de seguimiento (DALSFRS-R). Las evaluaciones se realizaron en forma periódica. El análisis secundario predefinido incluyó a los pacientes con progresión normal o rápida que recibían tratamiento con masitinib en dosis de 4.5 mg/kg/día. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron la modificación del puntaje inicial del ALS Assessment Questionnaire 40-item (ALSAQ-40), la CVF, la supervivencia general y el tiempo transcurrido hasta la muerte o la progresión fija de la enfermedad. Los pacientes fueron evaluados con el fin de conocer la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento hasta los 28 días posteriores a su interrupción. Ante la ausencia de datos, se aplicó el método de la última observación llevada a cabo (last observation carried forward, LOCF).

Resultados

El inicio del tratamiento con 4.5 mg/kg/día de masitinib en pacientes que no cursaban estadios graves de la enfermedad se asoció con un efecto terapéutico notorio, de acuerdo con el resultado de la DALSFRS-R. Este hallazgo coincidió con un beneficio significativo en los pacientes con progresión normal o rápida. En cuanto a la seguridad del tratamiento, de acuerdo con lo analizado durante las 48 semanas de seguimiento, el uso de masitinib en dosis de 4.5 mg/kg/día se asoció con índices más elevados de efectos adversos graves en comparación con el uso de 3 mg/kg/día del fármaco o placebo.

Los índices de discontinuación resultante de los efectos adversos observados en los pacientes tratados con masitinib en dosis de 4.5 mg/kg/día, 3 mg/kg/día o placebo fueron de 16.3%, 16% y 9%, respectivamente. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento administrado durante el estudio. Los índices de efectos adversos fueron de 88%, 85% y 79%, respectivamente. Tanto la erupción maculopapular como el edema periférico se observaron con una frecuencia al menos un 5% superior en los pacientes tratados con masitinib en comparación con los asignados al placebo. Se registraron efectos adversos graves en 29%, 22% y 17% de los pacientes tratados con masitinib en dosis de 4.5 mg/kg/día, 3 mg/kg/día o placebo, en ese orden. Se informó un caso de hepatitis de tipo autoinmune en un paciente tratado con masitinib 4.5 mg/kg/día. La interrupción del tratamiento y la toma de prednisona y azatrioprina coincidieron con la normalización del cuadro. También hubo otros 3 casos de aumento del nivel de transaminasas que no fueron graves y se resolvieron sin secuelas al interrumpir la administración del fármaco.

Discusión

Los pacientes medicados con masitinib 4.5 mg/kg/día como complemento del tratamiento con riluzol presentaron efectos adversos más frecuentes y graves en comparación con los asignados al placebo. No se observaron efectos adversos inesperados ante el uso de masitinib en comparación con lo informado en los estudios anteriores. El fármaco brindó un beneficio significativo en comparación con el placebo al evaluar los parámetros principales de eficacia. Además, se apreció una mejoría adicional ante el inicio del tratamiento en los pacientes con cuadros menos graves. Los parámetros secundarios de evaluación aplicados en el presente análisis también indicaron una mejoría significativa en la calidad de vida, la función respiratoria y el tiempo transcurrido hasta el deterioro clínico o la muerte.

En el presente estudio se aplicó un diseño innovador que permitió la evaluación de una población homogénea de individuos con ELA. Esto disminuiría el riesgo de efectos terapéuticos divergentes y la cantidad de participantes necesarios para obtener resultados satisfactorios. Debe tenerse en cuenta que la aplicación de la metodología de LOCF en el análisis principal puede constituir una limitación metodológica. No obstante, los autores efectuaron numerosos análisis de sensibilidad que permitieron corroborar la fiabilidad del análisis principal y asegurar que el efecto terapéutico no se relacionó con un sesgo provocado por los métodos aplicados.

Los pacientes con progresión normal y rápida presentaron una disminución del efecto del tratamiento. Es posible que la progresión rápida se asocie con una disminución de la sensibilidad al masitinib. Esto podría deberse a que los pacientes sufrieron una forma más agresiva de ELA, con pérdida rápida de la función motora y necesidad de intervención temprana. Asimismo, los mecanismos adicionales relacionados con la enfermedad podrían brindar otra explicación para la falta relativa de eficacia en los pacientes con progresión rápida de la afección. Es decir, determinados tratamientos podrían ser de utilidad en un subgrupo de pacientes con ELA que presentan ciertas características. La realización de estudios genéticos y proteómicos en los pacientes con ELA permitió distinguir algunos subgrupos de acuerdo con la velocidad de progresión de la enfermedad. Dichos grupos representarían formas diferentes de ELA desde el punto de vista fisiopatológico.

La disminución del efecto del tratamiento en los pacientes que recibieron dosis bajas de masitinib sugiere una dependencia de la dosis. En este caso, el uso de 3 mg/kg/día sería insuficiente para lograr una mejoría significativa del resultado de la DALSFRS-R en comparación con el uso del placebo. Es decir, el uso de una dosis elevada de masitinib podría ser beneficioso, en tanto que la aplicación de un esquema de aumento escalonado de la dosis permitiría disminuir la toxicidad del fármaco.

Conclusión

El tratamiento con masitinib en dosis de 4.5 mg/kg/día puede ser beneficioso en los pacientes con ELA. Es necesario contar con más estudios al respecto.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología