Beneficios del Riluzole en Presencia de Lesión Medular

• TITULO : Beneficios del Riluzole en Presencia de Lesión Medular
• AUTOR : Satkumendrarajah K, Nassiri F, Fehlings M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Riluzole Promotes Motor and Respiratory Recovery Associated With Enhanced Neuronal Survival and Function Following High Cervical Spinal Hemisection
• CITA : Experimental Neurology 276:59-71, Feb 2016
• MICRO : La lesión de la médula espinal cervical afecta significativamente el funcionamiento sensitivo, motor y respiratorio. En estos casos, la administración de riluzole puede brindar beneficios considerables.

Introducción y objetivos

La lesión de la médula espinal cervical afecta significativamente el funcionamiento sensitivo, motor y respiratorio. Si bien en la mayoría de los casos, dichas lesiones son incompletas, la capacidad del sistema nervioso central para regenerarse luego de este tipo de lesiones es limitada. No obstante, la recuperación respiratoria y locomotora puede tener lugar en cierta medida gracias a los mecanismos de neuroplasticidad espontánea. De todos modos, la recuperación no será completa, con lo cual es importante aplicar estrategias terapéuticas efectivas para favorecerla.

La pérdida de inervación excitatoria descendente hacia las motoneuronas luego del daño medular cervical genera parálisis muscular.

De acuerdo con los datos obtenidos en estudios preclínicos, el riluzole puede ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con lesión medular. La administración de este modulador glutamatérgico a animales de experimentación aumentó la conservación tisular y favoreció la recuperación funcional locomotora. Concretamente, la droga disminuyó los niveles de glutamato y la excitotoxicidad, con la consiguiente conservación del tejido.

En el presente estudio los autores evaluaron si la lesión de la médula espinal cervical y la consiguiente disminución de la conectividad sináptica con las motoneuronas caudales se asocia con una reducción de la excitabilidad y la supervivencia de dichas neuronas. Los autores hallaron que la hemisección de la médula a nivel de C2 genera una pérdida significativa de motoneuronas en una región específica de agrandamiento cervical. Además, se hallo que la administración de riluzole luego de la hemisección se asocia con una recuperación parcial de la función diafragmática y motora al prevenir la pérdida de motoneuronas y favorecer la conectividad mediada por los receptores glutamatérgicos.

Métodos

Los experimentos fueron realizados en ratas Wistar macho de 2 a 3 meses de vida y 300 a 325 gramos de peso. Un total de 40 ratas recibieron la hemisección izquierda completa de la médula espinal por debajo de las raíces dorsales C2. Luego, los animales fueron divididos en dos grupos para comparar la administración intraperitoneal de riluzole o placebo. Además, se incluyó un grupo control de cinco ratas sin hemisección medular. Los efectos del tratamiento sobre la función de los miembros delanteros fueron evaluados durante seis semanas posteriores al daño medular. Además, se analizó la recuperación funcional respiratoria y la excitabilidad de la motoneurona a las dos y a las seis semanas de seguimiento, respectivamente.

Las evaluaciones neuroconductuales fueron realizadas por investigadores que desconocían el tratamiento administrado e incluyeron la valoración funcional, la medición de la fuerza de agarre y el uso de las patas delanteras y el análisis de la marcha. Además, se analizó la excitabilidad de la motoneurona cervical mediante experimentos electrofisiológicos y la descarga de la motoneurona respiratoria mediante el electromiograma diafragmático.

Una vez transcurridas siete semanas desde la cirugía de hemisección medular, los animales fueron sacrificados con el fin de obtener y analizar el tejido de la médula espinal. También se analizó la neuroprotección caudal a la hemisección cervical. Los cambios sinápticos fueron evaluados mediante inmunofluorescencia. Esto incluyó el uso de anticuerpos contra la sinaptofisina, la subunidad NR2A de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y GLUR1 de los receptores AMPA. Finalmente, para cuantificar las motoneuronas se utilizaron técnicas estereológicas.

Resultados

Los experimentos realizados indicaron que el riluzole restituye la inervación sináptica de las motoneuronas cervicales luego de la hemisección. Esto se vio reflejado en el nivel de expresión de la sinaptofisina en las motoneuronas del asta ventral medular, que fue significativamente superior ante la administración de riluzole en comparación con la administración de placebo. Además, la administración de riluzole se asoció con un aumento significativo de la expresión de NR2A y GLUR1. Además, la disminución significativa de la inmunoreactividad de GLUR1 luego de la sección medular retornó a los niveles normales luego del tratamiento con riluzole.

La administración de riluzole se asoció con un aumento ipsilateral de la excitabilidad motoneuronal luego de la hemisección medular cervical. Asimismo, el tratamiento disminuyó la pérdida de motoneuronas ubicadas por debajo de la hemisección medular. Es decir que los animales tratados con la droga presentaron una cantidad significativamente mayor de motoneuronas a nivel medular ventral en comparación con los animales tratados con placebo. Puede indicarse además que la pérdida de motoneuronas se encuentra restringida a una región específica de agrandamiento medular cervical donde se localizan la mayoría de las motoneuronas con funciones respiratorias asociadas con el movimiento de los miembros delanteros. Finalmente, el tratamiento con riluzole favoreció la recuperación de la función de los miembros luego de la hemisección medular cervical. Asimismo, la droga aumentó la proporción de casos de recuperación funcional diafragmática, de acuerdo con los resultados del electromiograma.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que la hemisección medular en C2 disminuye la excitabilidad y genera una pérdida significativa de motoneuronas implicadas en la respiración y en la inervación de los miembros delanteros ubicadas por debajo de dicha lesión. La administración aguda y subaguda de riluzole se asoció con un aumento de la concentración de las subunidades GLUR1 y NR2A de los receptores AMPA y NMDA y con un incremento de la excitabilidad motoneuronal. Asimismo, la droga tuvo un efecto significativo sobre la minimización de la pérdida de las motoneuronas caudales en relación con C2. Dichos beneficios se asociaron con una recuperación significativa del funcionamiento respiratorio y de los miembros anteriores.

Hasta el momento se desconocen los mecanismos de acción exactos del riluzole en términos de recuperación funcional posterior a una lesión de la médula espinal. Es sabido que la organización y la funcionalidad de la médula espinal se relacionan con la diversidad de poblaciones neuronales y con su conectividad. La lesión aguda de la médula espinal provoca la disrupción de las vías axonales principales de transporte de glutamato hacia el asta ventral medular, donde se encuentran las motoneuronas. Según los resultados obtenidos en el presente estudio, la hemisección medular en C2 disminuye la conexión descendente y genera una pérdida significativa de motoneuronas distales. La administración de riluzole se asoció con la limitación de dicha pérdida.

Los autores consideran que el riluzole, mediante la modulación de la expresión de los receptores glutmatérgicos, puede influir sobre las sinapsis de un modo tal que las fortalece, con la consiguiente amplificación de la excitabilidad y de la plasticidad funcional de las motoneuronas. Tanto la supervivencia como la conectividad y la función de las motoneuronas se vinculan con un aumento de la actividad presináptica, lo cual podría constituir un mecanismo de acción del riluzole luego del daño neuronal.

En coincidencia con lo hallado en estudios anteriores, el tratamiento con riluzole mejoró el funcionamiento neuroconductual y favoreció la recuperación de la función de los miembros y del diafragma. Esto se tradujo en una mejoría de la función respiratoria, de acuerdo con el registro obtenido mediante la evaluación electromiográfica. En cuanto a la recuperación de la fuerza de agarre, los autores consideran que el mecanismo responsable se vincula con la neuroplasticidad, aunque los datos disponibles sobre la acción del riluzole en términos de plasticidad funcional son limitados. Puede indicarse que la administración aguda de riluzole durante una semana luego de la lesión constituye un abordaje apropiado para favorecer la neuroprotección de los circuitos neurales caudales a la lesión medular implicados en la función motora y respiratoria. Esto es importante ya que las consecuencias clínicas de la lesión medular son potencialmente devastadoras.

Especialidad: Bibliografía - Neurología