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Carvedilol: Bloqueo Beta y Algo Más

  • AUTOR : Stroe AF y Gheorghiade M
  • TITULO ORIGINAL : Carvedilol: Beta-Blockade and Beyond
  • CITA : Reviews in Cardiovascular Medicine 5(Supl.1):18-27, 2004
  • MICRO : Además de su utilidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca leve, moderada o grave, el carvedilol resulta beneficioso para el tratamiento de trastornos frecuentemente comórbidos.

Introducción

El carvedilol es un antagonista adrenérgico con propiedades bloqueantes de los receptores alfa 1 y bloqueantes no selectivas de los receptores beta, que demostró significativo beneficio clínico en el manejo de los pacientes con insuficiencia cardíaca y en los que han sufrido infarto de miocardio. Posee también propiedades secundarias únicas que pueden contribuir a los resultados positivos en una cantidad de estudios clínicos, cuando se lo compara con otros betabloqueantes. El carvedilol demostró ser de utilidad no solamente en los pacientes con insuficiencia cardíaca y luego del infarto de miocardio, sino que también se comprobaron sus beneficios en situaciones comórbidas como enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, diabetes y fibrilación auricular.

Propiedades farmacológicas

Los tres receptores adrenérgicos (alfa 1, beta 1 y beta 2) pueden estar involucrados en la aparición de toxicidad miocárdica y el carvedilol, como betabloqueante vasodilatador de tercera generación, actúa a nivel de los tres tipos de receptores mencionados. También bloquea la estimulación presináptica beta 2 de la liberación de noradrenalina y no incrementa la densidad del receptor miocárdico beta 1, evitando la exposición a los efectos perjudiciales de la hiperactividad del sistema nervioso simpático en los pacientes con insuficiencia cardíaca, como lo hacen los bloqueantes selectivos beta 1. La actividad vasodilatadora del carvedilol puede minimizar el incremento de la resistencia periférica y la sobrecarga del ventrículo izquierdo asociados con la insuficiencia cardíaca crónica, si bien no está aclarado si esta propiedad se mantiene durante el tratamiento a largo plazo.

El carvedilol actúa como potente antioxidante debido al componente carbazólico exclusivo contenido en su estructura, señalan los autores. Puede inhibir directamente el estrés oxidativo al remover los radicales libres o reducir su formación a través de la captación de los iones férricos necesarios para la producción no enzimática de radicales hidroxilos. El carvedilol incrementa significativamente los niveles miocárdicos de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa, a diferencia del bloqueante selectivo beta 1 metoprolol. En pacientes con miocardiopatía dilatada, las biopsias endomiocárdicas mostraron que el carvedilol disminuye la presencia del estrés oxidativo comúnmente asociado con la insuficiencia cardíaca.

La compensación de las consecuencias hemodinámicas de la insuficiencia cardíaca produce también remodelamiento cardíaco, con cambios en el tamaño del ventrículo izquierdo, en su masa y en su forma. La terapia de combinación del carvedilol con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), demostró revertir el remodelamiento ventricular izquierdo en mayor medida que el inhibidor de la ECA solo.

La insuficiencia cardíaca crónica se asocia con aumento de las arritmias auriculares y ventriculares. El carvedilol demostró efecto antiarrítmico, especialmente entre los pacientes con miocardiopatía isquémica, la que puede ser el resultado de diferentes mecanismos electrofisiológicos.

El empleo de los betabloqueantes en los pacientes diabéticos ha estado limitado debido a sus efectos adversos sobre la glucosa y el metabolismo de los lípidos. A diferencia de los bloqueantes selectivos beta 1 atenolol y metoprolol, el carvedilol no disminuye la sensibilidad a la insulina y la utilización de la glucosa, por lo que no se elevan la insulina y la hemoglobina glucosilada. En realidad, señalan los autores, se comprobó que la sensibilidad periférica a la insulina se incrementa durante el tratamiento con carvedilol. Asimismo, esta droga no produce lipidemia aterogénica como lo hacen los agentes selectivos beta 1, no eleva los valores de triglicéridos ni disminuye el colesterol HDL, como sucede con el atenolol y el metoprolol.

Las propiedades vasodilatadoras del carvedilol también lo diferencian de otros betabloqueantes con relación al efecto sobre la función renal en la insuficiencia cardíaca. El betabloqueo generalmente incrementa la disminución de la eyección debida a alteración funcional del ventrículo izquierdo, lo que a su vez disminuye el flujo renal y la excreción de sodio. El bloqueo alfa 1 antagoniza ese efecto sobre la excreción de sodio, al mismo tiempo que disminuye la resistencia periférica a la eyección cardíaca.

Carvedilol versus otros betabloqueantes

El carvedilol, el metoprolol de acción prolongada y el bisoprolol son efectivos para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca debida a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. El carvedilol mostró también beneficios en los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la clasificación de la NYHA), así como en individuos con disfunción ventricular izquierda posterior al infarto de miocardio. Solamente el carvedilol y el metoprolol, pero no el bisoprolol, se mostraron efectivos en la insuficiencia cardíaca acompañada de fibrilación auricular. A diferencia del metoprolol, el carvedilol posee efecto beneficioso sobre la hemodinamia renal en pacientes con nefropatías.

El carvedilol en los estudios clínicos

En el estudio COPERNICUS de pacientes con insuficiencia cardíaca grave, los pacientes que recibieron carvedilol tuvieron, en comparación con placebo, 35% de reducción del riesgo de muerte luego de un seguimiento promedio de 10.4 meses, 24% de disminución del índice combinado de causas globales de mortalidad por hospitalización y 27% de reducción del índice combinado de muerte cardiovascular durante la hospitalización.

El ensayo CAPRICORN en pacientes con disfunción ventricular izquierda luego de infarto de miocardio renovó el interés de la terapia con betabloqueantes en esa alteración, dado que desde 1980 habían sido utilizados marginalmente ante la aparición de otros tratamientos reductores de la mortalidad tales como la trombólisis, la angioplastia, los inhibidores de la ECA, los nitratos endovenosos, la aspirina, la heparina y las estatinas. Los resultados del CAPRICORN sugieren que el carvedilol a largo plazo, junto con las opciones terapéuticas antes mencionadas, es la droga de elección para los pacientes en fase posaguda del infarto de miocardio y con disfunción ventricular izquierda.

Los resultados del ensayo clínico CAFE sugieren que el agregado del carvedilol a la terapia con digoxina en los pacientes con insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular potencia el control de la frecuencia cardíaca y mejora la función ventricular y el estado clínico.

Un metaanálisis de 6 estudios con betabloqueantes demostró beneficios en el pronóstico de los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca tratados con terapia sobre la base de betabloqueantes, si bien la magnitud de ese efecto no es tan notoria como en los pacientes sin diabetes. El estudio COMET encontró que el carvedilol, debido a sus propiedades vasodilatadoras, se asoció con riesgo 22% menor que el metoprolol para el desarrollo de complicaciones relacionadas con la aparición de diabetes que incluyeron hiperglucemia, coma diabético y gangrena periférica.

El papel del carvedilol en la prevención de las arritmias y la muerte súbita

Las propiedades antiarrítmicas del carvedilol se deben al bloqueo de los receptores beta adrenérgicos y de los canales de calcio, sodio y potasio, así como a su actividad lipofílica y estabilizadora de las membranas. El carvedilol actúa mejorando las anomalías hemodinámicas que acompañan la insuficiencia cardíaca, aumentando la fracción de eyección y reduciendo el remodelamiento cardíaco, lo que disminuye el sustrato fisiológico responsable de la arritmogénesis.

El efecto antihipertensivo del carvedilol

Los betabloqueantes tradicionales son menos efectivos para reducir la hipertrofia ventricular izquierda que los antagonistas de los receptores de la angiotensina y no reducen la presión de pulso ni la distensibilidad arterial. Esas propiedades los hacen menos efectivos para tratar la hipertensión sistólica, y relativamente inefectivos y mal tolerados en los pacientes añosos. Por el contrario, el carvedilol, como betabloqueante vasodilatador, mantiene la eyección cardíaca, disminuye la presión arterial por reducción de la resistencia vascular sistémica e incrementa el flujo renal, pudiendo ejercer efecto regresivo sobre la hipertrofia ventricular izquierda.

Conclusión

El carvedilol bloquea los receptores adrenérgicos beta 1, beta 2 y alfa 1, y presenta perfil farmacológico único, comentan los autores. Las propiedades farmacológicas secundarias del carvedilol como antioxidante, antiapoptótico, antiproliferativo, electrofisiológicas y metabólicas, pueden contribuir a sus efectos beneficiosos entre los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. El carvedilol mejora la función ventricular y reduce la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a grave, y debería ser considerado como una opción estándar de tratamiento en esa indicación. La administración del carvedilol agregada a la terapia convencional reduce la mortalidad y atenúa el remodelado del miocardio en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, posterior al infarto agudo de miocardio. Además de su utilidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca leve, moderada y grave, concluyen los autores, el carvedilol resulta beneficioso para el tratamiento de las situaciones de comorbilidad.

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