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Comentan la Necesidad de Adecuar el Tratamiento con Agentes Antibacterianos para los Pacientes Ancianos

  • AUTOR: Noreddin AM y Haynes V
  • TITULO ORIGINAL: Use of Pharmacodynamic Principles to Optimise Dosage Regimens for Antibacterial Agents in the Elderly
  • CITA: Drugs & Aging 24(4):275-292, 2007

 

Introducción

La indicación de los agentes antibacterianos presenta dificultades particulares en la población de edad avanzada. En primer término, como parte de los cambios fisiológicos que acompañan el envejecimiento, se producen modificaciones notorias en los parámetros farmacocinéticos, fundamentalmente relacionados con la declinación de la función renal y la variación en el volumen de distribución de los fármacos (en general, debido al aumento del tejido adiposo), factores que, en los pacientes ancianos, predisponen a la aparición de reacciones adversas farmacológicas (RAF). Además, el tratamiento de las infecciones bacterianas en los sujetos ancianos presenta varias dificultades agregadas: 1) el mayor riesgo de adquirir infecciones por cepas de agentes resistentes a los antibacterianos, debido a la frecuente y más prolongada internación en las unidades de terapia intensiva, sitios de colonización habitual por microorganismos con resistencia a múltiples antibióticos, y su posterior transmisión a los hogares de atención permanente, 2) la presencia de comorbilidades, que pueden predisponer a infecciones, 3) la necesidad de instrumentación y el uso de catéteres por tiempo prolongado (por ejemplo, sondas y vías de acceso venoso) y, por último, 4) la presentación atípica de las enfermedades infecciosas en los pacientes ancianos, en los que la fiebre y otros signos suelen estar ausentes y se retrasa la decisión de iniciar el tratamiento. Por estos motivos, la selección del régimen terapéutico suele ser empírico y resulta fundamental considerar el perfil farmacodinámico de los agentes antibacterianos a utilizar, así como los parámetros farmacocinéticos en cada paciente individual. Esta estrategia de adecuación del tratamiento a las características farmacocinéticas y farmacodinámicas individuales es más apropiada que el empleo de normas de farmacoterapia basadas exclusivamente en la edad, ya que permite el tratamiento oportuno y eficaz de las infecciones, la erradicación de los agentes resistentes a los antibacterianos (con la reducción consiguiente de su transmisión) y la disminución del riesgo de efectos tóxicos de los fármacos.

La presente revisión describe las pruebas obtenidas de manera experimental y en la práctica clínica, acerca de las particularidades farmacocinéticas y farmacodinámicas del uso de los antibacterianos en los pacientes ancianos, que pueden emplearse para optimizar la elección y la dosificación de estos agentes, de acuerdo con información de cada caso individual.

Modificaciones farmacocinéticas en los sujetos ancianos

Aunque la absorción de los antibacterianos por vía digestiva no se modifica sustancialmente en este grupo de edad, se produce una variación importante en su eliminación por vía renal y su volumen de distribución.

El índice de depuración (clearance) de creatinina disminuye habitualmente con la edad, aunque con notoria variación interindividual, de modo que es necesario determinar su valor en cada paciente para ajustar la dosis de los fármacos y evitar que alcance concentraciones riesgosas. Debe tenerse presente que, por lo general, el cociente tejido adiposo/músculo está aumentado en las personas de edad avanzada, hecho que puede originar acumulación excesiva de los agentes liposolubles en determinados compartimientos corporales. Por otra parte, puede suceder que un compuesto hidrosoluble muestre elevación inadecuada de su nivel plasmático, o bien que no alcance concentraciones terapéuticas en ciertos tejidos, debido a descenso del volumen corporal total de agua o de la masa muscular, a pesar de que los niveles en sangre sean adecuados; la presencia de edemas genera dilución de la dosis en el sitio de la infección, que puede requerir corrección. Por último, los cambios relacionados con el envejecimiento y el empleo de múltiples fármacos afectan la biotransformación hepática de los agentes antibacterianos, con prolongación de su vida media y acumulación del compuesto no unido a las proteínas plasmáticas.

Variación de los parámetros farmacodinámicos

En términos generales, para optimizar los resultados cuando se usan antibióticos con efecto bactericida dependiente del tiempo, es decir, relacionado con el lapso en que sus niveles plasmáticos pueden mantenerse por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM), se recomienda la administración de dosis menores pero más frecuentes o la infusión continua. En cambio, si la actividad bactericida depende de la concentración del fármaco, resulta fundamental mantener niveles plasmáticos suficientes, dado que el efecto aumenta en proporción a ese parámetro, independientemente de la CIM del microorganismo responsable de la infección; éste es el caso de los aminoglucósidos y las quinolonas. Por lo tanto, para predecir la eficacia de los antibacterianos resultan útiles algunas fórmulas: concentración plasmática máxima (Cmáx)/CIM y área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC0-24)/CIM, cuando la actividad bactericida depende de la concentración del fármaco, y tiempo total (T)/CIM, cuando el efecto se relaciona con el tiempo de exposición. Es fundamental destacar que los resultados clínicos de la aplicación de estos principios dependerán de cada paciente, fármaco y microorganismo patógeno.

Las RAF en la población anciana

Los agentes antibacterianos son responsables de un porcentaje significativo de RAF y de reingreso a los centros de atención en este grupo de edad. Algunos factores que aumentan el riesgo de aparición de estas complicaciones incluyen la coexistencia frecuente de diversas afecciones crónicas, que requieren múltiples tratamientos, hecho que genera la probabilidad de interferencia de los mecanismos de biotransformación y excreción de los antibióticos.

Las RAF más preocupantes se relacionan con el aparato gastrointestinal y el sistema nervioso central. No obstante, se han descrito algunos eventos adversos relacionados con la edad; por ejemplo, un estudio realizado en Canadá comunicó que la gatifloxacina se asoció con importante elevación del riesgo de hipoglucemia sintomática en los individuos de edad avanzada, por lo cual los autores recomendaron emplear otras alternativas terapéuticas más seguras. Otros investigadores han aconsejado reducir la dosis del antibiótico mencionado en los ancianos, pero existe la posibilidad de no lograr concentraciones terapéuticas adecuadas e inducir la aparición de resistencia a los antibacterianos.

El tratamiento de algunas infecciones frecuentes

Los cuadros infecciosos muestran ciertas particularidades en la población de edad avanzada, relacionadas con la prevalencia de algunas infecciones, su gravedad y el tipo de microorganismos responsables.

Infecciones de las vías aéreas

En general, la neumonía adquirida en la comunidad es causada por cepas de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis, que suelen mostrar adecuada sensibilidad a las nuevas fluoroquinolonas y macrólidos, aunque debe asegurarse el tratamiento adecuado para prevenir la adquisición de resistencia a los antibacterianos.

En cuanto a las infecciones adquiridas en los hospitales o residencias permanentes para ancianos, los agentes etiológicos más habituales incluyen Pseudomonas aeruginosa y otros microorganismos gramnegativos con resistencia a múltiples antibióticos, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, agentes aeróbicos procedentes de la microflora de la cavidad oral y S. pneumoniae resistente a los antibióticos. En general, se aconseja emplear regímenes antibacterianos combinados e indicar aquellos fármacos con efecto dependiente de su concentración, en dosis que superen ampliamente la relación ABC0-24/CIM recomendada para las infecciones en la población general (por ejemplo > 250 para que el efecto de la ciprofloxacina sea óptimo, en comparación con los valores entre 25 y 40 habituales).

Infecciones de los tejidos blandos

Múltiples factores predisponen a la aparición de úlceras por decúbito, la celulitis, las complicaciones infecciosas del pie diabético y la contaminación de heridas, en especial entre pacientes que residen en hogares de atención permanente. Los agentes causales habituales (S. pyogenes, Staphylococcus spp, S. aureus resistente a la meticilina, Proteus mirabilis, Escherichia coli y otros microorganismos gramnegativos) suelen presentar resistencia a múltiples fármacos, que se transmite rápidamente en esas instituciones. La información creciente de resistencia a la vancomicina, los betalactámicos, las fluoroquinolonas y los nuevos antibióticos, como el linezolid, torna inapropiado el tratamiento empírico de las infecciones de los tejidos blandos; se aconseja seleccionar el régimen de antibacterianos de acuerdo con la sensibilidad de los agentes patógenos hallados en los cultivos de material extraído de la lesión, la función renal del paciente y el uso previo de terapia antibacteriana.

Infecciones de las vías urinarias

Los cuadros infecciosos de las vías urinarias quizá son los más frecuentes en los ancianos, en los que suele existir bacteriuria asintomática; el empleo de sonda vesical y la reducción de la movilidad de los pacientes aumentan el riesgo de episodios agudos. Cuando la infección se adquiere en el ámbito extrahospitalario, E. coli es el microorganismo generalmente responsable entre las mujeres y P. mirabilis, entre los varones. Para evitar el fracaso terapéutico, bastante frecuente cuando se indican los esquemas de tratamiento estándar, es fundamental que el fármaco alcance concentraciones adecuadas en el sitio de la infección (para lo que suele requerirse la administración de dosis más elevadas) y que se tome en consideración el antecedente de tratamiento subóptimo de infecciones previas.

Consideraciones acerca de cada clase específica de antibacterianos

Aminoglucósidos

La eficacia de estos agentes depende de su concentración, pero dado que poseen efecto posantibiótico prolongado, pueden indicarse 1 sola vez por día; con este principio se obtendrían concentraciones plasmáticas superiores a la CIM, seguidas de un valle pronunciado, lo que evitaría la inducción de resistencia por adaptación y la nefrotoxicidad. En este sentido, es importante ajustar la dosis según el índice de depuración de creatinina de los pacientes y, de ser posible, no prolongar su administración más de 7 días.

Debido a su perfil farmacocinético y farmacodinámico, los aminoglucósidos no constituyen una alternativa adecuada para el tratamiento de las infecciones respiratorias. Estos agentes pueden indicarse en caso de infecciones causadas por P. aeruginosa, otros microorganismos gramnegativos o flora mixta, en combinación con algún betalactámico, pero deberá considerarse el sitio de la infección y la resistencia a los antibacterianos entre las cepas habitualmente halladas a nivel local.

Betalactámicos

La eficacia de las penicilinas, las cefalosporinas y los carbapenems depende estrictamente del mantenimiento de niveles plasmáticos superiores a la CIM durante el valle posterior a cada dosis (relación T/CIM hasta del 100%), de modo que es necesario administrar dosis menores pero más frecuentes del fármaco, incluso hasta 6 veces por día. Algunos estudios han sugerido que la infusión continua de estos compuestos sería más adecuada para asegurar la eliminación de los microorganismos patógenos en los sujetos ancianos.

Macrólidos y ketólidos

Aunque la mayoría de los macrólidos actúan de manera independiente de su concentración en plasma (en relación directa con la asociación T/CIM y ABC0-24/CIM), se han obtenido pruebas de que el efecto de la azitromicina puede depender de ese parámetro farmacocinético. No obstante, los resultados terapéuticos suelen ser adecuados aun cuando su CIM es inferior a la recomendada, debido a su capacidad para acumularse en las células fagocíticas, que se desplazan hacia el sitio de la infección y aumentan los niveles locales del antibiótico. Por lo tanto, se ha sugerido que la concentración de azitromicina en el intersticio pulmonar sería un indicador más adecuado que la plasmática, para valorar la respuesta terapéutica en el caso de las infecciones de las vías respiratorias. Una de las ventajas de la administración de este antibacteriano en los pacientes ancianos reside en la obtención de resultados óptimos con el empleo de dosis únicas, de acuerdo con el principio general del uso de dosis mayores de antibiótico durante períodos breves, para lograr la máxima actividad bactericida, con mínima inducción de resistencia y recaída de la infección.

La telitromicina presenta características farmacocinéticas similares a la azitromicina; también se indica para tratar las infecciones respiratorias y, en general, es bien tolerada, aunque se han comunicado algunos casos de hepatotoxicidad.

Glucopéptidos y glucilciclinas

La vancomicina, cuya eficacia depende del tiempo de exposición luego de cada dosis, debería administrarse en infusión continua, pero resulta nefrotóxica y no alcanza concentraciones adecuadas en el tejido pulmonar. Debido a la elevada mortalidad de los sujetos ancianos con neumonía secundaria al uso de ventilación mecánica y al creciente hallazgo de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina, otros antibacterianos más novedosos, como la tigeciclina (una glucilciclina), pueden ser una alternativa; este agente debe administrarse cada 12 horas pues alcanza elevada concentración en los tejidos, posee vida media prolongada y no es necesario ajustar la dosis en los individuos con insuficiencia renal.

Fluoroquinolonas

La levofloxacina, la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina y la gemifloxacina constituyen alternativas de primera elección para el tratamiento de las infecciones de las vías urinarias o respiratorias en los sujetos ancianos, independientemente de la etiología.

La eficacia bactericida de las fluoroquinolonas depende de sus niveles plasmáticos. Se ha demostrado que se requiere un cociente Cmáx/CIM elevado para evitar la selección de cepas resistentes. De igual modo, estudios in vivo han señalado la importancia de mantener una relación ABC0-24/CIM muy superior a la requerida para observar efecto bactericida in vitro, en especial en presencia de microorganismos gramnegativos y algunos grampositivos. Por consiguiente, se ha recomendado el mantenimiento de un cociente entre 100 y 400 para asegurar la eliminación de S. pneumoniae.

Al optar por una fluoroquinolona, el médico debe considerar la vida media y la penetración de cada agente en los tejidos afectados, además de la CIM frente a los microorganismos patógenos identificados en los cultivos. Para lograr un resultado clínico óptimo con el menor riesgo de toxicidad, es posible indicar esta clase de fármacos en dosis elevadas e intervalos espaciados, dado que poseen efecto posantibiótico prolongado (1.5 a 2.5 horas) y refuerzan la actividad bactericida de los leucocitos, en especial frente a los agentes gramnegativos.

Las principales RAF a considerar en los ancianos se relacionan con los efectos sobre los sistemas cardiovascular (prolongación del intervalo QT corregido) y nervioso central (desde confusión leve hasta crisis epilépticas y episodios psicóticos); también se ha informado mayor frecuencia de ruptura tendinosa. Se recomienda el ajuste de la dosis de acuerdo con la función renal de cada paciente, en lugar de la edad.

Conclusiones

La obtención de resultados clínicos óptimos, en el caso de las infecciones en los pacientes de edad avanzada, requiere considerar las variaciones en los parámetros farmacocinéticos característicos de este grupo de edad. Además, la exposición previa a agentes antibacterianos, en especial en regímenes subóptimos, la frecuente identificación de cepas con resistencia a múltiples antibacterianos y las comorbilidades dificultan la elección del tratamiento. Por estos motivos, deberían seleccionarse los agentes antibacterianos con mejor penetración en los tejidos afectados y perfil farmacocinético, menor potencial de interacciones farmacológicas y dosificación no dependiente de la función renal. También es fundamental la información sobre la sensibilidad de los agentes patógenos identificados en los cultivos.

Debido a la vulnerabilidad de esta población, debe asegurarse la prescripción del antibiótico correcto en la primera instancia, para lograr la eliminación de los microorganismos causales y evitar la selección de cepas resistentes. Se requieren estudios adicionales para determinar los esquemas ideales de dosificación de los antibióticos en la población de edad avanzada.

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