Denosumab y Ácido Zoledrónico en Pacientes con Mieloma Múltiple

• TITULO : Denosumab y Ácido Zoledrónico en Pacientes con Mieloma Múltiple
• AUTOR : Raje N, Vadhan-Raj S, Roodman G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Evaluating Results From the Multiple Myeloma Patient Subset Treated With Denosumab or Zoledronic Acid in a Randomized Phase 3 Trial
• CITA : Blood Cancer Journal 6(e378):1-5, Ene 2016
• MICRO : No hay datos sólidos indicativos de diferencias en la mortalidad entre los pacientes con mieloma múltiple y compromiso óseo tratados con ácido zoledrónico o con denosumab.

Introducción y objetivos

Los pacientes con cáncer avanzado y metástasis óseas suelen padecer complicaciones esqueléticas (CE) que incluyen la compresión de la médula espinal, las fracturas patológicas, la cirugía ósea y la irradiación ósea. Algunos compuestos, como los bisfosfonatos y el anticuerpo monoclonal contra el ligando del receptor activador del factor kB nuclear, denosumab, se utilizan para prevenir las CE en los pacientes con metástasis óseas. En 3 estudios de fase 3, realizados en pacientes con metástasis óseas, en los cuales el criterio principal de resultado fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de CE, el denosumab fue superior al ácido zoledrónico en los pacientes con cáncer prostático (n = 1904) y en las pacientes con cáncer de mama (n = 2046), y no fue inferior en los pacientes con tumores sólidos o mieloma múltiple (n = 1776; hazard ratio [HR]: 0.84; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.71 a 0.98; p = 0.0007).

Los pacientes con mieloma múltiple incluidos en este último estudio representaron sólo un 10% del total de los participantes. El estudio no incluyó la estratificación para los factores pronósticos específicos del mieloma. El objetivo de presente fue evaluar las diferencias potenciales entre los resultados del denosumab frente al ácido zoledrónico en el subgrupo de pacientes con mieloma múltiple.

Pacientes y Métodos

El estudio de referencia («estudio 244») fue un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado y con doble enmascaramiento. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una relación 1:1, para recibir denosumab (120 mg s.c.) o ácido zoledrónico (4 mg i.v.) cada 4 semanas. Los pacientes eran adultos con tumores sólidos (excepto cáncer de próstata y cáncer de mama), y metástasis o lesiones líticas óseas. El seguimiento se extendió hasta los 2 años posteriores al comienzo del estudio.

El estudio actual es un análisis post hoc del subgrupo de pacientes con mieloma múltiple (n = 180). Se realizó un análisis descriptivo, estimaciones de sobrevida con el método de Kaplan-Meier y estimaciones de los HR (con IC 95% bilaterales) con el modelo del riesgo proporcional de Cox. También se efectuó un análisis post hoc sobre los participantes que dejaron el estudio debido al retiro del consentimiento o a la pérdida en el seguimiento. Se comparó la tasa de aparición de osteonecrosis de la mandíbula entre los grupos mediante la prueba exacta de Fisher.

Resultados

De los 1776 pacientes incorporados en el estudio, 180 tenían mieloma múltiple; estos pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ácido zoledrónico (n = 93) o denosumab (n = 87). El denosumab fue similar al ácido zoledrónico para el criterio principal de valoración, el tiempo hasta la aparición de la CE (HR: 1.03; IC 95%: 0.68 a 1.57; p = 0.9). El tiempo de aparición de la primera CE y de las subsiguientes también fue similar entre los 2 grupos (HR: 1.21; IC 95%: 0.86 a 1.71; p = 0.3). El tiempo de seguimiento (media ± DE) fue de 18.4 ± 8 meses para el ácido zoledrónico y de 17 ± 7.8 meses para el denosumab.

Los autores compararon las variables iniciales de ambos grupos. El puntaje ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de desempeño global fue de 0 en el grupo con ácido zoledrónico y de 24% en el grupo con denosumab, y el estadio I de la clasificación ISS (International Staging System) de 14% y 10%, respectivamente; no mostraron diferencias significativas entre los grupos. La disminución inicial de la función renal fue más frecuente en los pacientes tratados con denosumab (10% contra 2%; p < 0.001). En los pacientes con función renal disminuida, se observaron más muertes en el grupo tratado con denosumab (7 de 9) que en el grupo que recibió ácido zoledrónico (1 de 2). En los pacientes con función renal normal, también la mortalidad fue mayor (16 de 76) en el grupo de denosumab frente al grupo de ácido zoledrónico (9 de 64). Las diferencias en la función renal, así como los puntajes ECOG pretratamiento, la ocurrencia de trasplante de células madre y la presencia de tratamientos inmunomoduladores se analizaron con el modelo de Cox. El resultado final no mostró un aumento significativo del riesgo entre los 2 tratamientos (HR: 1.86; IC 95%: 0.90 a 3.48; p = 0.09).

El análisis primario de la mortalidad indicó mayor mortalidad en el grupo tratado con denosumab respecto del que recibió ácido zoledrónico (19 de 87 [22%] contra 8 de 93 [9%]; p = 0.02), si bien la tasa de abandono del estudio fue mayor en el grupo de ácido zoledrónico. El análisis de los pacientes que abandonaron el estudio mostró un peor pronóstico inicial, un estado más avanzado de la enfermedad en el momento del retiro, un mayor porcentaje de mayores de 65 años, una mayor velocidad de recambio óseo, y un mayor porcentaje de hipercalcemia y de hipoalbuminemia. Se realizó un análisis complementario de los datos, en el cual los abandonos y los retiros de consentimiento se consideraron eventos; el resultado de este análisis no mostró diferencias en la mortalidad (HR: 1.31; IC 95%: 0.80 a 2.15; p = 0.27).

La incidencia de efectos adversos fue similar para ambos grupos (99% y 98%), al igual que la incidencia de efectos adversos serios (51% y 58%). Se encontró hipocalcemia en el 11% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico y en el 14% de los que recibieron denosumab (p = NS). La osteonecrosis de la mandíbula se produjo en 2 pacientes (2%) que recibían ácido zoledrónico y en 4 pacientes (5%) tratados con denosumab (p = 0.43).

Discusión y Conclusión

En este estudio post hoc, los autores analizaron las posibles razones para una mayor sobrevida en los pacientes con mieloma múltiple que recibieron ácido zoledrónico, frente a los que recibieron denosumab, en un ensayo multicéntrico de fase 3. El estudio original no contempló la estratificación de los pacientes con mieloma múltiple por factores pronósticos específicos de la enfermedad. Los investigadores encontraron desequilibrio entre los grupos de estudio. El grupo de pacientes tratados con ácido zoledrónico tenía proporcionalmente mayor cantidad de individuos con criterios pronósticos favorables al inicio del estudio que el grupo de los tratados con denosumab. Estos últimos, por otro lado, mostraron mayor tasa inicial de compromiso renal (un reconocido factor pronóstico negativo). Una mayor proporción de pacientes en el grupo de ácido zoledrónico recibió tratamientos reconocidamente eficaces como trasplante, inhibidores de proteasas e inmunomoduladores que, se sabe, aumentan la sobrevida. El análisis multivariado con ajuste para estos factores no mostró diferencias significativas en este parámetro. Otros factores pronósticos claves que pueden modificar la sobrevida no fueron estudiados, como la proteína M, la inmunofijación inicial, la microglobulina beta-2, el índice de plasmocitos, el cariotipo cromosómico, la presencia de cadenas ligeras y la citogenética.

Otro factor que contribuyó a la menor mortalidad observada en el grupo tratado con ácido zoledrónico fue la alta tasa de abandono, que no permitió recabar datos de sobrevida. Los pacientes que abandonaron el estudio presentaban factores pronósticos de alto riesgo y enfermedad avanzada. Cuando se realizó un análisis de peor escenario, las diferencias de mortalidad no alcanzaron significación estadística.

Los autores concluyen que no hay datos sólidos indicativos de diferencias en la mortalidad entre los pacientes con mieloma múltiple y con compromiso óseo tratados con ácido zoledrónico o con denosumab. Se requieren nuevos estudios de fase 3, con un adecuado tamaño muestral, que consideren la estratificación de los pacientes de acuerdo con los factores pronósticos y las características específicas de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología - Oncología