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Describen los Efectos Antidepresivos del Valproato en la Depresión Bipolar

  • TITULO : Describen los Efectos Antidepresivos del Valproato en la Depresión Bipolar
  • AUTOR : Smith L, Cornelius V, Bowden C y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Valproate for the Treatment of Acute Bipolar Depression: Systematic Review and Meta-Analysis
  • CITA : Journal of Affective Disorders 122(1-2):1-9, Abr 2010
  • MICRO : El valproato parece asociarse con un efecto antidepresivo en los sujetos con trastorno bipolar, que debe confirmarse en estudios controlados con un mayor número de participantes.

Introducción

La prevalencia de trastorno bipolar en la población general es de alrededor del 3.7% al 3.9%, aunque en los sujetos con depresión estas tasas pueden alcanzar el 21% al 49%. Se estima que la fase depresiva del trastorno bipolar se asocia con mayor morbimortalidad y resulta 3 a 4 veces más frecuente que la fase maníaca.

Dado el relativamente escaso número de estudios aleatorizados y controlados que evaluaron el tratamiento de la depresión bipolar aguda, no existe consenso entre las normativas clínicas para elegir un tratamiento de primera línea. Además, se señaló que los antidepresivos podrían inducir una fase maníaca. Por otra parte, estos fármacos no fueron aprobados para la terapia de la depresión bipolar, sino para el tratamiento de los trastornos depresivos en general.

Según algunos estudios de diseño abierto y ensayos controlados y aleatorizados pequeños, el valproato representa una alternativa eficaz para la terapia de la depresión bipolar, si bien no se han llevado a cabo revisiones sistemáticas o metanálisis que describan los posibles beneficios y efectos perjudiciales.

Métodos

En este análisis, los expertos realizaron una búsqueda de los estudios controlados y aleatorizados en las bases de datos Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, PsycINFO y CINAHL. Se emplearon las estrategias de sensibilidad para las búsquedas propuestas por The Cochrane Collaboration. Se incluyeron los estudios controlados y aleatorizados en los que se comparó el valproato semisódico con el placebo en participantes con depresión aguda bipolar o episodios mixtos. Se consideraron también los resúmenes o pósteres con contenido detallado. No se aplicaron restricciones idiomáticas.

Se obtuvieron datos relacionados con la metodología de los trabajos, las características de los pacientes, las intervenciones y los parámetros de eficacia y tolerabilidad. Se utilizó un modelo de análisis por intención de tratar. Se definieron como criterios principales de valoración de esta revisión la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento (mejoría de al menos el 50% de los síntomas depresivos) y los cambios en las manifestaciones de la depresión mediante el uso de la Hamilton Depression Scale (HAMD). Entre los criterios secundarios se citan el puntaje de la Clinical Global Impression Scale (CGI), la evolución a la manía o hipomanía, la inducción de ciclos rápidos, el abandono del tratamiento por todas las causas, la falta de eficacia y la incidencia de efectos adversos específicos (sedación, debilidad muscular, náuseas, vómitos, dispepsia, cefalea, mareos, diarrea, xerostomía).

Después de la evaluación de la calidad metodológica y de la heterogeneidad, se calcularon los riesgos relativos (RR) para los criterios de valoración binarios y se estimaron los odds ratio (OR) para el metanálisis.

Resultados

De los 1 466 títulos y resúmenes reconocidos en la búsqueda inicial, se excluyeron en forma sucesiva aquellos que no cumplían con los criterios de inclusión. En total, se identificaron 4 trabajos aleatorizados y controlados a doble ciego en los cuales se había comparado la indicación de valproato con la administración de placebo (n = 142). La dosis del fármacos era variable y fue modificada hasta obtener niveles circulantes de entre 61.5 y 83 µg/ml. En 2 de los ensayos se utilizaron formulaciones de valproato de liberación prolongada. La media de edad de los participantes se calculó en 35 a 41 años. Estos enfermos presentaban depresión moderada a grave, de acuerdo con los criterios del DSM-IV para el diagnóstico de trastorno bipolar de tipo 1 o tipo 2, con ciclos rápidos o sin ellos. Todos los protocolos se analizaron con un modelo por intención de tratar con reemplazo de los datos faltantes por el valor obtenido en la última observación registrada. La tasa de pacientes que completaron los diferentes estudios osciló entre 48% y 67%.

En los 3 estudios en los cuales la depresión se cuantificó mediante escalas validadas (n = 140), la terapia con valproato se asoció con una reducción significativa de los síntomas depresivos sin heterogeneidades en el análisis metodológico (p = 0.04, I2 = 0%). Asimismo, el fármaco se relacionó con una mayor reducción de los puntajes en las escalas de evaluación de la depresión en los modelos de análisis multivariado informados en los estudios originales. Si bien en uno de los protocolos sólo se obtuvieron cambios significativos en los individuos con trastorno bipolar de tipo 1, la cantidad de participantes en los subgrupos fue pequeña, por lo cual las conclusiones deben interpretarse con cautela.

Por otra parte, en un modelo de análisis combinado se observó que el tratamiento con valproato se asociaba con un mayor índice de respuesta en términos de la escala HAMD cuando se lo comparó con el placebo (RR = 2.00; p = 0.02), sin signos de heterogeneidad entre los trabajos incluidos (I2 = 0%) y con una diferencia en el riesgo absoluto del 22% (p = 0.003).

En otro orden, en 3 de los ensayos analizados se informó acerca de las diferencias vinculadas a los síntomas de ansiedad, las cuales no fueron estadísticamente significativas (p = 0.12), sin excluir la posibilidad de un leve incremento en el puntaje medido por la escala HAM-A en el análisis conjunto. Además, no se verificó un aumento en la aparición de síntomas maníacos por medio de la aplicación de sistemas de puntajes específicos.

La administración de valproato se asoció con una tendencia a menor probabilidad de abandono del tratamiento por todas las causas en comparación con el placebo (RR = 0.89; p = 0.53), aunque hubo más probabilidades de interrupción de la terapia como consecuencia de los efectos adversos (OR = 1.50; p = 0.66). Ninguna de estas asociaciones resultó estadísticamente significativa. Los efectos adversos se informaron como leves a moderados. A excepción de las náuseas (RR = 2.01), las restantes reacciones adversas fueron infrecuentes y su prevalencia resultó similar en ambos grupos.

Discusión

En función de los resultados de esta revisión sistemática con metanálisis, el valproato representa un tratamiento eficaz de la depresión aguda bipolar. Se observó una reducción significativa en las escalas validadas de cuantificación de los síntomas depresivos. Asimismo, una proporción significativamente mayor de sujetos tratados con valproato presentó una mejoría no menor del 50% en estas manifestaciones clínicas. La diferencia absoluta entre el uso de este fármaco y el placebo se estimó en 22%, por lo cual se requiere el tratamiento de 5 enfermos para obtener respuesta terapéutica en 1 de ellos. En cambio, la información relacionada con los síntomas de ansiedad no fue concluyente, si bien no se describió un aumento en el riesgo de manía. La tolerabilidad del valproato se consideró apropiada, con tasas similares de abandono del tratamiento para este medicamento y para el placebo. De todos modos, las náuseas fueron más frecuentes entre los individuos que recibieron valproato.

Las diferencias confirmadas en cuanto a la reducción de los síntomas depresivos podrían considerarse de magnitud leve a moderada, intermedios con respecto a los efectos de la combinación de olanzapina y fluoxetina o de la monoterapia con 300 mg o 600 mg de quetiapina y los de lamortrigina. No obstante, se necesita una comparación directa de estudios aleatorizados y controlados para efectuar un análisis adecuado entre distintos grupos de fármacos, ya que las pequeñas diferencias que se reconocen en las comparaciones indirectas pueden atribuirse a factores como las características de los pacientes, los criterios de valoración y la extensión del período de seguimiento.

En otros estudios se demostró que el valproato induce efectos antidepresivos a largo plazo en pacientes con trastorno bipolar. Si bien la generalización de los resultados de los ensayos clínicos a la población general debe interpretarse como tentativa, los participantes incluidos en esta revisión parecen representar, en forma global, a la población de sujetos con trastorno bipolar. Así, no puede descartarse un mayor efecto antidepresivo con el uso de dosis más elevadas y durante períodos más prolongados.

Cabe recordar que la administración de valproato durante el embarazo se relacionó con un incremento en el riesgo de defectos en el tubo neural y de alteraciones cognitivas en los neonatos. En consecuencia, se recomienda prescribirlo con precaución a mujeres en edad fértil, así como asesorar sobre los riesgos a este grupo de pacientes.

Conclusiones

Los autores de este metanálisis afirman que el valproato se asocia con un efecto antidepresivo en los sujetos con trastorno bipolar. Concluyen que se requieren más investigaciones en estudios controlados con un mayor número de participantes para confirmar estos resultados.

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