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Efectos de la Benzofenona-2 sobre la Función Tiroidea

  • AUTOR:Schmutzler C, Bacinski A, Köhrle J y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL: The UV Filter Benzophenone 2 Interferes with the Thyroid Hormone Axis in Rats and is a Potent In Vitro Inhibitor of Human Recombinant Thyroid Peroxidase
  • CITA: Endocrinology 148(6):2835-2844, Jun 2007

 

Introducción

La peroxidasa tiroidea (POT) en una proteína hem ubicada en la membrana citoplasmática apical de las células foliculares, que cumple un papel fundamental en la síntesis de la hormona tiroidea (HT). También es el blanco de la tiroiditis autoinmune y, en caso de mutación, da lugar a la aparición de diversas formas de hipotiroidismo congénito. Asimismo, constituye el único objetivo de las drogas antitiroideas utilizadas en el tratamiento del hipertiroidismo. La inhibición de la POT puede producir bocio, en especial en presencia de deficiencia de yodo. Existen químicos que actúan como disruptores endocrinos (QDE), cuya exposición puede ser involuntaria, por ejemplo, a través de contaminantes ambientales como plásticos o pesticidas; o voluntaria, por ejemplo, mediante la ingesta de fitoestrógenos para reemplazo hormonal.

Se sospecha que ciertos filtros UV, utilizados en protectores solares, se comportan como QDE, entre los que se encuentran 4-metilbenzilideno-canfor (4-MBC), octil-metoxicinamato (OMC) y benzofenona-3 (BP3), que están permitidos en la fabricación de productos comerciales en una concentración que no supere el 10%.

El filtro benzofenona-2 (BP2), pese a que su uso está prohibido en lociones en los EE.UU., se encuentra en la composición de varios plásticos y cosméticos en concentraciones muy inferiores, pero que permiten una exposición prácticamente diaria.

Recientemente se ha reconocido que estos compuestos pueden tener un efecto sobre la regulación del eje tiroideo. Si bien existen pocos datos concretos, se supone que podrían actuar sobre el simportador sodio-yodo (SNY), la 5′- desiodasa tipo I (5′-DI), la proteína transportadora de HT, la transtirretina y el receptor de TH.

En este trabajo, los autores analizaron los posibles efectos adversos de los QDE sobre el eje tiroideo, a través de su acción sobre la POT. Para ello, utilizaron ensayos in vitro basados en POT recombinante humana (POTrh) y su interacción con determinados filtros UV con efectos estrogénicos ya demostrados, y efectos tiroideos sospechados en estudios previos. Estos filtros UV (4-MBC, OMC, BP2 y BP3) se compararon con 2 productos de conocido efecto antitiroideo: la genisteína -un flavonoide sintético bociógeno (F21388)- y el bisfenol A (BPA); y con 2 inhibidores de la POT, el propiltiouracilo (PTU) y el metimazol (MMI).

Material y métodos

Se trabajó con un ensayo basado en la transfección de POTrh en la línea celular FTC-238 de carcinoma tiroideo. Las muestras se obtuvieron de tejido tiroideo humano de pacientes sometidos a cirugía por bocio. Los químicos analizados fueron genisteína (isoflavona vegetal), 4-NBC, OMC, BP2 y Bp3 (filtros UV), BPA (compuesto de los policarbonatos) y F21388 (flavonoide sintético). Las mediciones de la actividad de la POTrh se realizaron luego de ensayos de oxidación de guayaco y de yodo. Para evaluar la captación de yodo se usó la línea celular de tiroides de ratas FRTL-5, cuyas células fueron sometidas a diversos tratamientos para evaluar la actividad y expresión del SNY.

Fueron evaluadas ratas adultas de 2 meses de vida, ooforectomizadas, mantenidas en condiciones estándar y alimentadas por sonda con aceite de oliva (grupo control), valerato de estradiol o BP2, en los 14 días posteriores a la ooforectomía. Se realizaron dosajes de TSH, T4 total y T3 total por radioinmunoensayo. La actividad de la 5′-DI fue evaluada en el tejido hepático de los animales tratados.

Resultados

La genisteína se utilizó como control por su capacidad inhibitoria sobre la POT de las ratas; redujo la actividad de la POTrh con una concentración inhibitoria (CI50) de 61.1 y 2.06 µmol/l en las pruebas de oxidación de guayaco y de yodo, respectivamente.

Los compuestos 4-MBC, OMC y BP3 no tuvieron efecto alguno, en tanto que la inhibición media máxima de la POT con BPA y F21388 se alcanzó con concentraciones de 174 y 37.5 µmol/l en la prueba de oxidación de guayaco. Los valores de CI50 para BP2 fueron de 0.45 y 0.37 µmol/l en las pruebas de oxidación de guayaco y yodo, en igual orden, significativamente menores que los observados con genisteína, MMI (9.2 y 8 µmol/l) y PTU (125 y 13.5 µmol/l).

El extracto que contenía POTrh se preincubó con H2O2 con QDE o sin ellos, sin guayaco; se halló una disminución significativa de la actividad de la POTrh con H2O2 y genisteína, alcanzada ya a los 2.5 minutos. En la preincubación sólo con H2O2 se logró una inhibición dependiente de la dosis que alcanzó el 50% con una concentración de 10 µmol/l; en tanto que las concentraciones de 10 µmol/l de genisteína, 10 µmol/l de F21388 o 0.3 µmol/l de BPS no presentaron un efecto inhibitorio aislado, aunque sí lo lograron en presencia de H2O2.

La inhibición de la POTrh no se observó al agregar yoduro a la mezcla de preincubación. El efecto protector de este agente se relacionó en forma inversa con la presencia de concentraciones crecientes de H2O2 y de BP2, y se redujo de manera sustancial al incorporarse a la mezcla luego de la preincubación. Se observaron efectos similares en los casos de genisteína y F21388.

Para evaluar el efecto in vivo de la BP2 en la función tiroidea, las ratas ooforectomizadas fueron tratadas por 5 días con diversas cantidades de BP2. Se halló un descenso en los niveles de T4, significativo con 333 y 1 000 mg/kg de BP2. El aumento de TSH también fue sustancial con estas dosis, no así el descenso de los de T3. Con respecto al efecto de la BP2, no se demostró alteración alguna en la función del SNY.

Discusión

En experimentos previos, los autores hallaron que la administración en ratas de los filtros UV BP2, 4-MBC y OMC o la presencia de soja en el alimento de los animales produjo alteraciones en las características anatómicas de la glándula tiroidea, como su peso, y en los dosajes de tirotrofina (TSH) y HT. En este trabajo, los investigadores evaluaron si los filtros UV actuaban mediante la inhibición de la POT, utilizando un ensayo a base de POTrh y comparándolos con sustancias con efectos conocidos sobre el eje tiroideo. Así, decidieron trabajar con extractos de POTrh por considerarlo un sistema que recrea con precisión las propiedades de la POT humana con una actividad enzimática más homogénea que la lograda con tejidos de tiroides humana.

De los compuestos estudiados (OMC, 4-MBC, BP2 y BP3), sólo BP2 se mostró como un inhibidor potente de la POTrh. Los valores de CI50 del BP2 en el ensayo de oxidación de guayaco fueron 20 y 200 veces menores que los de MMI y PTU, respectivamente. Los resultados no fueron confirmados en los ensayos de oxidación de yodo, dado que las reacciones en ambos tipos de ensayos están mediadas por distintos mecanismos e intermediarios; esta diferencia ya se había descrito para MMI y PTU.

La genisteína se empleó como control positivo e inhibió a la POT con CI50 de 61.6 y 2.06 µmol/l en las pruebas de oxidación de gayaco y de yodo, respectivamente. El BPA y el flavonoide sintético F21388 compiten con las HT en su unión con el receptor de TH y la transtirretina, respectivamente; como derivados de fenol, estos compuestos inhibieron a la POT con CI50 similares a las de la genisteína, lo que demostró que un solo compuesto puede interactuar con más de un objetivo en el eje endocrino. Su efecto como inhibidores de la POT in vivo deberá demostrarse en un futuro.

La POT participa en todos los pasos de la síntesis de HT: la oxidación del yodo, la yodinación de las cadenas laterales de tiroglobulina y el acoplamiento a la tiroglobulina de los residuos de yodo tirosina. También requiere de H2O2 como cosustrato para activarse luego mediante la oxidación del yodo; en ausencia de éste, se obtiene una forma inactiva de POT. La genisteína interactúa con la forma intermedia de POT (previa a la oxidación del yodo) para su inactivación. Los autores intentaron reproducir esta secuencia de inactivación, incubando la POTrh con H2O2 en ausencia de un sustrato oxidable, lo que resultó en la inhibición, en forma dependiente de la dosis, de la POT. La inhibición fue más acentuada al incubar la POTrh junto con genisteína. Otros autores alcanzaron resultados similares en informes previos.

Posteriormente, los investigadores analizaron el efecto de la BP2 y hallaron que ejerce una inhibición sobre la POTrh en presencia de H2O2, pero no en ausencia de este sustrato, al igual que la genisteína. La dependencia se debería a la presencia de 2 grupos resorcinol en la molécula de BP2, ya que este último ha demostrado un efecto inhibidor de la POT. La inhibición no se produjo en presencia de concentraciones adecuadas de yoduro.

La importancia de estos hallazgos radica en que la deficiencia de yodo exacerbaría los efectos adversos relacionados con los QDE. La administración de BP2 in vivo generó una rápida alteración del eje tiroideo, con aumento significativo en los dosajes de TSH y disminución en los de T4 a los 5 días de la administración de los compuestos con las concentraciones más elevadas de BP2. Si bien la actividad de la POT no estaba alterada de manera sustancial en la glándula de los animales tratados, esto no descarta el efecto inhibitorio de la BP2 circulante in vivo.

Otros autores informaron resultados similares, pero también se menciona un estudio sobre genisteína en el que la actividad de la POT en la glándula tiroidea sí se encontraba inhibida, aunque los animales tratados no mostraron signos de hipotiroidismo; estos hallazgos fueron atribuidos a un aporte adecuado de yoduro. En este trabajo, las ratas también recibieron un aporte adecuado de yoduro, por lo que los autores atribuyen los menores niveles de T4 a las bajas CI50 de la BP2 (su efecto inhibitorio sería más intenso); además, sugieren un efecto periférico sobre el metabolismo de las HT, lo que contribuyó al descenso de sus niveles. Por otro lado, no hallaron cambios morfológicos ni histológicos en las glándulas que podrían necesitar mayor tiempo de exposición a la BP2. En el hígado de los animales tratados se observó la disminución significativa de la actividad de la 5′-DI con la mayor concentración de BP2. No se halló efecto alguno sobre el SNY.

Aún se discute si los filtros UV se absorben a través de la piel en cantidad suficiente para alcanzar concentraciones significativas, capaces de producir alteraciones en la regulación endocrina. Se mencionan 3 trabajos al respecto: en el primero, fueron sumergidas ratas hembras, lampiñas e inmaduras en un aceite con concentraciones de 5% o 7.5% de 4-MBC; se halló aumento del peso uterino. En el segundo, 25 voluntarios sanos se aplicaron un protector solar en loción, comercialmente disponible, que contenía BP3 al 4%, 2 veces al día por 5 días (dosis de 2 mg/cm2 de superficie corporal); durante el período de aplicación se rescató en orina el 1.2% a 1.8% de la cantidad utilizada, lo que sugirió la absorción transdérmica del producto. El tercer estudio, también realizado en voluntarios sanos, consistió en la aplicación de una crema preparada con 4-MBC, OMC y BP3 en concentraciones permitidas en productos europeos; se analizaron las concentraciones séricas del 4-MBC, que alcanzaron niveles capaces de generar una alteración en la captación de yodo en tiroides de ratas. No se evaluó la BP2 pero, al suponer que puede presentar un comportamiento similar a la BP3, alcanzaría niveles capaces de inhibir la POT. Uno de los metabolitos de la BP3 en las ratas es el 2,4-dihidroxi-benzofenona, que contiene el grupo resorcinol presente en la BP2, también capaz de producir esta inhibición.

En resumen, señalan los investigadores, debe considerarse que muchos filtros UV son absorbidos a través de la piel y alcanzan concentraciones séricas que, en ratas, pueden ser capaces de causar inhibición de la POT. Aún no queda claro si la exposición a los filtros UV de los materiales plásticos que se usan en la vida diaria representa algún tipo de riesgo para los seres humanos.

Los autores señalan que los hallazgos del presente trabajo demuestran que diversos QDE inhiben a la POTrh y señalan que la BP2 es el más potente. Este filtro se encuentra en varios cosméticos y puede representar una exposición prácticamente diaria. Si la BP2 puede ser absorbida a través de la piel, como su análogo BP3, esto conllevaría consecuencias importantes para la salud humana. La inhibición de la POT es dependiente de la presencia de yoduro, por lo que un punto importante a tener en cuenta es la deficiencia de yodo, aún presente incluso en países desarrollados, ya que ésta exacerbaría los efectos adversos de los QDE como la BP2, en especial en grupos de riesgo como niños, adolescentes y mujeres en período de lactancia.

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