Eficacia del Agregado de Riluzol al Tratamiento de Base en Pacientes con Trastorno Obsesivo Compulsivo Refractario

• AUTOR : Pittenger C, Bloch M, Coric V
• TITULO ORIGINAL : Riluzole Augmentation in Treatment-Refractory Obsessive-Compulsive Disorder: A Pilot Placebo-Controlled Trial
• CITA : Journal of Clinical Psychiatry 76(8):1075-1084, Ago 2015
• MICRO : En el trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento de base con inhibidores de la recaptación de serotonina, el agregado de riluzol se asocia con efectos favorables en algunos pacientes. Se requieren estudios a gran escala para establecer conclusiones definitivas al respecto.

 

Introducción

La prevalencia anual del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), una enfermedad psiquiátrica asociada con interferencia importante de la funcionalidad, es de 1.3%, y se estima que asciende a 2.7% si se considera la aparición del trastorno en algún momento de la vida. El 60% y 80% de los pacientes con TOC moderado y grave, respectivamente, refieren compromiso significativo del desempeño laboral y para las actividades cotidianas, las relaciones interpersonales y sociales.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y la clomipramina se asocian con mejoras sintomáticas en el 50% al 60% de los pacientes con TOC; el tratamiento farmacológico y la terapia cognitivo conductual (TCC) se consideran el abordaje de primera línea para estos enfermos. De hecho, la TCC administrada por especialistas se ha asociado con mejoras similares o incluso más importantes que la terapia farmacológica.

Para los enfermos que no responden satisfactoriamente a estas alternativas de primera línea se dispone de diversas estrategias de «aumento terapéutico». Por ejemplo, en estudios a doble ciego, y controlados con placebo, el agregado de antipsicóticos se asoció con beneficios importantes en algunos enfermos con TOC refractario al tratamiento estándar. Estos agentes, sin embargo, generan efectos adversos de consideración.

Si bien la neurotransmisión serotoninérgica representa el principal blanco farmacológico en los pacientes con TOC, estudios recientes sugirieron la importancia de la neurotransmisión mediada por el glutamato en la fisiopatogenia del TOC. De hecho, en diversos trabajos, los polimorfismos comunes cercanos al gen del principal transportador neuronal de glutamato, Slc1A1, han sido vinculados con el riesgo de TOC. Los mismos hallazgos se obtuvieron en los estudios de espectroscopia por resonancia magnética.

En este escenario, algunos grupos evaluaron la posible utilidad de la memantina, un bloqueante de los receptores de NMDA, y sugirieron ciertos beneficios en la enfermedad refractaria. Sin embargo, estas observaciones deben ser confirmadas en estudios futuros. De manera similar, en dos trabajos, la administración de N-acetilcisteína, un antioxidante con propiedades moduladoras del glutamato, fue útil. Asimismo, la ketamina, otro bloqueante NMDA, también podría ser beneficiosa en el TOC sin comorbilidades.

Los hallazgos de cuatro estudios abiertos sugirieron que el riluzol, otro modulador del glutamato, podría ser de ayuda en los pacientes con TOC que no responden a la terapia convencional. El riluzol es un fármaco aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. La reducción del flujo de salida de glutamato mediante la modulación de los canales iónicos regulados por voltaje, y la mayor captación glial del glutamato extracelular serían algunos de los mecanismos involucrados en los efectos del riluzol. Debido a que en los pacientes con TOC, los niveles cerebrales de glutamato están aumentados, este fármaco podría ser útil. En un estudio, el tratamiento con riluzol mejoró la depresión y ansiedad, frecuentes en los pacientes con TOC.

En el presente estudio a doble ciego y controlado con placebo se analizó, por primera vez, el papel del agregado de riluzol al tratamiento de base con inhibidores de la recaptación de serotonina, en adultos con TOC refractario.

Pacientes y métodos

Los pacientes fueron reclutados entre 2006 y 2012 en la Yale OCD Research Clinic. Los enfermos fueron sometidos a entrevista clínica, examen clínico, estudio bioquímico de rutina y electrocardiografía. Se incluyeron pacientes con diagnóstico primario de TOC, según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), confirmado con la entrevista clínica estructurada SCID-IV. Los pacientes debían haber recibido tratamiento con dosis estables de un ISRS o clomipramina durante ocho semanas como mínimo y debían referir falta de respuesta a, por lo menos, un curso de ISRS en las dosis adecuadas. No debían referir cambios en el uso de otros fármacos en las últimas cuatro semanas antes del estudio. Las «dosis adecuadas» de los ISRS fueron las recomendadas por la APA, o la dosis más alta tolerada, en los pacientes con efectos adversos que impidieron el aumento de la dosis. Para las comparaciones, todas las dosis se transformaron en equivalentes de clomipramina. Se permitió el uso de dosis bajas y estables de neurolépticos y benzodiazepinas, con la finalidad de reflejar mejor el abordaje de estos enfermos en la práctica diaria. También se permitió la continuidad de la psicoterapia, iniciada 12 semanas o más antes del estudio; en cambio, los enfermos no pudieron iniciar esta modalidad de tratamiento durante la investigación.

Los pacientes fueron tratados durante su internación en la Clinical Neuroscience Research Unit (CNRU) del Connecticut Mental Health Center o en forma ambulatoria. Todos los participantes comenzaron una fase a simple ciego con placebo, de dos semanas de duración, seguida de 12 semanas de terapia a doble ciego con riluzol o placebo. Los pacientes que presentaron, en las dos semanas iniciales con placebo, mejorías superiores al 25% en la Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) fueron excluidos del protocolo. Los enfermos restantes fueron aleatoriamente asignados a placebo o al tratamiento con riluzol, en dosis de 50 mg dos veces por día, la dosis habitualmente utilizada de este fármaco.

Los pacientes fueron controlados semanalmente con la Y-BOCS, el Hamilton Depression Inventory (HAM-D) de 24 secciones, el Hamilton Anxiety Inventory (HAM-A) y el Physical Symptom Checklist (PSC). Se efectuaron controles de la función hepática cada tres semanas; los aumentos de las transaminasas más de dos veces por encima de los valores basales motivaron la monitorización semanal, mientras que el incremento a más de cinco veces motivó la interrupción inmediata del estudio.

Al final de la investigación, los pacientes que habían recibido riluzol pudieron continuar la terapia, de manera abierta, y los enfermos asignados a placebo pudieron optar por ingresar a una fase abierta de tratamiento con riluzol.

Para los análisis estadísticos se aplicaron modelos de efectos mixtos; el tratamiento intrahospitalario o ambulatorio fue un factor independiente de ajuste. El criterio principal de valoración fue la mejoría del puntaje de la Y-BOCS. Las modificaciones en las obsesiones, el comportamiento compulsivo, los puntajes del HAM-D y HAM-A, y el índice de respuesta clínica (mejoría del 25% o más y del 35% o más en la Y-BOCS, para la mejoría parcial y completa, respectivamente) fueron criterios secundarios de valoración.

Resultados

En total, 38 enfermos de los 40 reclutados inicialmente completaron la fase a simple ciego y fueron asignados al tratamiento con placebo o riluzol. Durante la primera fase de dos semanas con placebo, los síntomas se modificaron entre un 19% de agravamiento y un 21% de mejoría; sin embargo, ningún paciente presentó una mejora del 25%. El grupo de tratamiento ambulatorio estuvo integrado por 14 enfermos asignados a riluzol, y 13 a placebo, mientras que el grupo de terapia intrahospitalaria abarcó 6 y 5 pacientes, en el mismo orden. Los análisis finales se realizaron con 37 sujetos (19 enfermos tratados con riluzol y 18, asignados a placebo).

Mejoría en la Y-BOCS e índice de respuesta

La puntuación basal de la Y-BOCS se modificó en -11 ± 14% en el grupo placebo, en comparación con -15 ± 26% en el grupo de riluzol, al final de la semana 12. La diferencia no alcanzó significación estadística.

En la semana 12, 5 de 19 pacientes del grupo de riluzol presentaron respuesta parcial, en comparación con 2 de 18 enfermos del grupo placebo; la diferencia tampoco fue significativa en la totalidad de la cohorte (chi al cuadrado (1) = 1.39; p = 0.24), aunque sí en la cohorte de pacientes ambulatorios (chi al cuadrado (1) = 4.36; p = 0.037).

Cuando se aplicaron criterios más estrictos de respuesta (mejora en la Y-BOCS de 35% o más y puntaje final de 16 o más bajo), tres pacientes tratados con riluzol respondieron al tratamiento (dos, ambulatorios, y un enfermo internado), en comparación con un sujeto internado del grupo placebo. Las cuatro respuestas se observaron en mujeres de 30 a 62 años, con comorbilidades (depresión: tres; trastorno de ansiedad social: tres; antecedentes de abuso alcohol: dos); sin embargo, no difirieron en términos de las medicaciones utilizadas y los síntomas principales del TOC.

El análisis en el cual se evaluaron los pacientes por separado según el ámbito de tratamiento reveló beneficios para el riluzol en los enfermos ambulatorios, aunque el efecto no fue estadísticamente significativo. En estos pacientes (12 tratados con riluzol y 13 asignados a placebo) se registró un cambio en la Y-BOCS de -8% ± 11% en el grupo placebo, y de -16% ± 26% en el grupo de riluzol. La interacción entre tiempo y tratamiento fue significativa (DF = 307; t = -1.57; p = 0.12), lo cual sugiere un efecto de tamaño intermedio (d = 0.45).

Se realizaron análisis secundarios para las obsesiones (YBOCS-O) y las compulsiones (YBOCS-C). En el primer caso, el cambio desde el inicio fue de -7% ± 13% en el grupo placebo, y de -13% ± 29% en el grupo de riluzol (tamaño del efecto, d = 0.31). En la muestra de pacientes ambulatorios, el cambio en la YBOCS-O fue de -3% ± 9% en el grupo placebo, y de -18.5% ± 27% en el grupo de riluzol (tamaño del efecto, d = 0.80, con interacción entre el tiempo y el grupo en el límite de la significación estadística: DF = 307; t = -1.92; p = 0.056).

La modificación promedio, respecto de los valores basales, en la YBOCS-C fue de -14% ± 18% en el grupo placebo y de -15 ± 28% en el grupo de riluzol. El tiempo ejerció efectos en la totalidad de la cohorte y en ambos subgrupos, pero no se registraron interacciones.

Los puntajes basales de depresión y ansiedad fueron bajos a moderados y no se modificaron, de manera importante, después de 12 semanas de tratamiento. Las puntuaciones en el HAM-D y el HAM-A aumentaron en los dos grupos, sin diferencias significativas entre ellos. Se observaron influencias importantes del ámbito de terapia sobre los puntajes en el HAM-A, de manera independiente del tratamiento (enfermos ambulatorios: 13.4 ± 6.1 al inicio, y 12.4 ± 5.6 al final; pacientes internados: 16.8 ± 5 al inicio, y 18.5 ± 6.2 al final; DF = 433; t = -2.17; p = 0.03).

Efectos adversos

Globalmente, el riluzol se toleró bien; ningún paciente interrumpió el protocolo por efectos adversos. Las náuseas (riluzol, n = 3; placebo, n = 1) y los trastornos de la coordinación (riluzol, n = 3; placebo, n = 1) fueron más frecuentes en el grupo activo. En cambio, la constipación, los trastornos de la memoria y las palpitaciones fueron más comunes en el grupo placebo. No se registraron efectos adversos respiratorios ni pancreatitis.

No se observaron cambios significativos en los niveles séricos de la aspartato aminotransferasa (AST), mientras que la concentración de la alanina aminotransferasa (ALT) aumentó en el grupo de riluzol, con un máximo en la novena semana (p = 0.07). Cuatro pacientes tratados con riluzol y un sujeto del grupo placebo presentaron aumentos de la ALT o la AST más de dos veces por encima de los valores basales, en algún momento del estudio. Sin embargo, ningún participante debió interrumpir el protocolo de manera prematura por este efecto.

Discusión

Recientemente surgió interés por el posible beneficio de los moduladores del glutamato para el tratamiento del TOC, en los enfermos que no responden de manera favorable a la terapia estándar. Diversos estudios sugirieron buenos resultados con el riluzol, la memantina, la N-acetilcisteína y el topiramato, entre otros agentes de este tipo. En cambio, en un estudio reciente en niños con TOC, con autismo y sin autismo, el riluzol, agregado a los ISRS, no se asoció con beneficios adicionales. Para los adultos, en cambio, la información es escasa.

En el presente estudio controlado y a doble ciego se analizó, por primera vez, la utilidad del agregado de riluzol al tratamiento de base con ISRS en adultos con TOC refractario. Aunque se registró una mejoría nominal en la Y-BOCS en el grupo asignado al riluzol, esta no alcanzó significación estadística, en el modelo mixto de efectos aleatorios. En los análisis secundarios, las mejoras se observaron exclusivamente en los pacientes ambulatorios y sólo para las obsesiones. Cabe destacar, sin embargo, que el tamaño de la muestra y la metodología aplicada en la presente ocasión no fueron aptos para detectar, estadísticamente, efectos leves o moderados del tratamiento; además, se consideraron criterios de inclusión relativamente laxos. De hecho, si bien se excluyeron pacientes con autismo, psicosis o trastorno por abuso de sustancias, se permitió la incorporación de enfermos con trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad y síndrome de Tourette, entre otras enfermedades. Los pacientes evaluados recibían diferentes fármacos, entre ellos neurolépticos, benzodiazepinas y otros moduladores del glutamato, un fenómeno que refleja bien los patrones de terapia en el ámbito asistencial.

Conclusión

Aunque en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, las dosis más altas de riluzol se asociaron con más efectos adversos, sin beneficios clínicos adicionales, es posible que en los enfermos con TOC sean necesarias dosis más altas y tratamientos de mayor duración.

En conclusión, en el presente estudio controlado con placebo, y a doble ciego, el agregado de riluzol al tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina no se asoció con mejoras significativas. Sin embargo, se registraron tendencias favorables en los pacientes tratados en el ámbito extrahospitalario y, particularmente, para las obsesiones. El riluzol se toleró bien. Se requieren más estudios controlados con metodología apropiada para establecer, con precisión, la posible utilidad del riluzol en los enfermos con estas características.

Ref : PSIQ, NOVOHUMORAP.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría