Eficacia y Seguridad de la Liraglutida en las Personas con Sobrepeso u Obesidad

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Liraglutida en las Personas con Sobrepeso u Obesidad
• AUTOR : Clements J, Shealy K
• TITULO ORIGINAL : Liraglutide: An Injectable Option for the Management of Obesity
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(8): 938-944, Ago 2015
• MICRO : La información en conjunto sugiere que la liraglutida es una opción terapéutica eficaz y segura para la reducción del peso, en los sujetos no diabéticos con sobrepeso u obesidad. Asimismo, el fármaco sería particularmente beneficioso en los pacientes con prediabetes y en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos que no responden favorablemente al tratamiento con metformina.

Introducción

Según los resultados de un estudio, en 2012, más de la tercera parte de los estadounidenses tenían obesidad. Asimismo, los Centers for Disease Control estimaron que, en 2013, al menos el 20% de la población de cada estado tenía obesidad; la prevalencia de obesidad fue de 30% a 35%, como mínimo, en casi el 40% de los estados. La frecuencia fue incluso más elevada en ciertos grupos étnicos; por ejemplo, el 47.8% de los individuos negros no hispanos tuvieron obesidad, en comparación con el 33.4% de los blancos no hispanos y el 10.9% de los individuos de origen asiático. A pesar de la prevalencia variable en los pacientes hispanos, actualmente la frecuencia sería semejante en las personas de esta etnia, en las regiones Medio-Oeste y Sur (31.6% y 31.2%, respectivamente). La obesidad se asocia con consecuencias muy desfavorables para los sistemas de salud.

Las medidas generales, el tratamiento farmacológico y la cirugía son las estrategias posibles para reducir el índice de masa corporal (IMC). La terapia farmacológica está indicada en los pacientes con IMC > 30 kg/m2, en ausencia de enfermedades asociadas, y en los enfermos con IMC > 27 kg/m2, en presencia de otros trastornos, por ejemplo diabetes, hipertensión arterial o hiperlipidemia.

El dietilpropión y la fentermina (agentes simpaticomiméticos), la lorcaserina (un agonista serotoninérgico) y el orlistat (un inhibidor de la lipasa) son los agentes aprobados para el tratamiento de la obesidad; las combinaciones de fentermina más topiramato y de naltrexona más bupropión también son útiles. La eficacia, la seguridad, las interacciones farmacológicas y el costo son aspectos esenciales para tener en cuenta la momento de seleccionar el tratamiento óptimo para cada enfermo.

La liraglutida es un agonista del péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide – 1 [GLP-1]) aprobado para el tratamiento de la obesidad en los enfermos obesos y en los pacientes con sobrepeso y otras enfermedades asociadas. El fármaco fue inicialmente aprobado, en 2010, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El objetivo del presente estudio fue revisar la eficacia de la liraglutida para el tratamiento crónico del sobrepeso y la obesidad, a partir de los estudios identificados en Medline (desde 1970 hasta 2015); sólo se consideraron los trabajos que analizaron la eficacia y la seguridad a corto y largo plazo de la liraglutida en pacientes son sobrepeso u obesidad.

Farmacología

Las hormonas insulinotrópicas, el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa son liberados en el intestino, en respuesta a la ingesta; todos inducen la liberación de insulina. En los pacientes con diabetes tipo 2, el GLP-1 se asocia con disminuciones de la glucemia, inhibición de la secreción de glucagón, dependiente de la glucosa, mayor saciedad, retraso del vaciado gástrico y pérdida de peso. Sin embargo, el GLP-1 es degradado rápidamente por la dipeptidil peptidasa-4; las drogas similares a las incretinas, como la liraglutida, evitan la degradación y, por lo tanto, prolongan el efecto. La liraglutida se utiliza por vía subcutánea, una vez por día.

Propiedades farmacocinéticas

La liraglutida se absorbe lentamente; la absorción máxima tiene lugar entre 9 y 14 horas luego de su administración. La concentración promedio en estado de equilibrio, en los pacientes con obesidad, es de 116 ng/ml. La vida media es de 13 horas en los sujetos sanos y en los pacientes con diabetes tipo 2.

La liraglutida se une en un 98% a las proteínas plasmáticas; la biodisponibilidad, luego de la administración por vía subcutánea, es de aproximadamente 55%. El fármaco no afecta el sistema enzimático hepático citocromo P450; es eliminado por el hígado y los riñones en forma de péptidos pequeños. En los pacientes con insuficiencia hepática o renal, la dosis no debe modificarse; sin embargo, el fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes con daño renal moderado a grave.

Estudios clínicos

En los pacientes con diabetes tipo 2, la liraglutida mejora la glucemia e induce pérdida de peso. En el programa Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD), con la inclusión de seis estudios aleatorizados, se evaluaron los efectos del tratamiento con liraglutida, en dosis de hasta 1.8 mg por día, en más de 4000 enfermos con diabetes tipo 2. La liraglutida se toleró bien; no obstante, del 10% al 15% de los pacientes presentaron náuseas, un efecto adverso que motivó la interrupción del protocolo en el 2% al 5% de los casos. En estos estudios, el tratamiento con 1.8 mg de liraglutida por vía subcutánea una vez por día se asoció con una reducción promedio del peso corporal de 0.2 a 3.2 kg.

Según las normativas de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, la eficacia de un determinado fármaco para la obesidad se confirma cuando se registra una diferencia del 5% o más entre el grupo activo y el grupo placebo. En los trabajos clínicos también se determinan los porcentajes de enfermos que logran una pérdida de peso ≥ 5% y ≥ 10%, respecto de los valores basales. Según las normativas de la FDA, es necesario que al menos el 35% de los enfermos pierda el 5% del peso corporal o que el doble de los enfermos, respecto del placebo, presente una reducción del peso de dicha magnitud.

Estudios en obesidad

En un estudio internacional, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo u otros agentes se evaluó la eficacia de la liraglutida en 564 enfermos con IMC de 30 a 40 kg/m2. Los participantes fueron aleatoriamente asignados a recibir placebo o al tratamiento con liraglutida, en dosis de 1.2, 1.8, 2.4 o 3 mg una vez por día, u orlistat (120 mg por vía oral, tres veces por día). El estudio abarcó cuatro semanas iniciales con ajuste de la dosis y otras 16 semanas de terapia con dosis constantes. Todos los enfermos fueron asesorados en relación con los cambios favorables en el estilo de vida. Luego de 20 semanas, la liraglutida se asoció con pérdida importante del peso, relacionada con la dosis, de 4.8 a 7.2 kg, en comparación con 2.8 kg entre los enfermos asignados a placebo y 4.1 kg en los pacientes que recibieron orlistat. También se registraron diferencias sustanciales en los porcentajes de enfermos que lograron una reducción del peso corporal ≥ 5%, entre los enfermos tratados con 1.2, 1.8 mg (p = 0.002) y 2.4 mg de liraglutida por día (p < 0.0001), respecto del placebo. El mayor porcentaje de enfermos con disminución del peso ≥ 5% se registró en el grupo de tratamiento con 3 mg diarios de liraglutida (76.1%; p < 0.0001, en comparación con el grupo tratado con orlistat).

En la fase de extensión del estudio, de 84 semanas, se evaluaron la eficacia y la seguridad de la liraglutida, en términos del mantenimiento del peso corporal. Se comprobaron reducciones del peso, vinculadas con la dosis, hasta el año de seguimiento. El tratamiento con 3 mg diarios de liraglutida se asoció con una reducción del peso (luego de considerar la disminución observada en el grupo placebo) de 5.8 kg (p < 0.0001). Un porcentaje considerablemente más elevado de pacientes lograron una reducción del peso ≥ 5% (73%; p < 0.001) y ≥ 10% (37%; p < 0.001) hasta el año de terapia con liraglutida, en comparación con los enfermos que continuaron el tratamiento con 120 mg de orlistat por vía oral, tres veces por día (44% y 14%, respectivamente). Los enfermos que mantuvieron la terapia con liraglutida, en dosis de 2.4 a 3 mg diarios durante dos años, presentaron una pérdida promedio del peso de 10.3 kg, respecto de los valores basales. Se comprobaron porcentajes sustancialmente más altos de pacientes con pérdida de peso del 5% (52%, p < 0.001) y 10% (26%, p < 0.04) hasta los dos años de terapia con liraglutida, en comparación con la continuidad del tratamiento con orlistat (29% y 16%, respectivamente). La liraglutida también redujo significativamente la circunferencia de la cintura y la presión arterial sistólica, en comparación con el placebo y el orlistat.

Actualmente, la liraglutida está siendo investigada en una serie de estudios clínicos: Safety and Clinical Adiposity Evidence in Nondiabetic and Diabetic People (SCALE). Sólo se publicaron los datos del SCALE-Maintenance, una investigación de 56 semanas, aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo, realizada en pacientes con sobrepeso e hipertensión arterial o dislipidemia, y en enfermos con obesidad. Luego del período inicial de 4 a 12 semanas, durante el cual los enfermos debieron perder 5% o más del peso corporal mediante la implementación de medidas generales, los participantes fueron asignados a placebo o al tratamiento con 3 mg diarios de liraglutida por vía subcutánea. Los enfermos presentaban IMC de 35 a 36 kg/m2. La liraglutida se asoció con una pérdida de peso del 6%, respecto del placebo (p < 0.0001). Globalmente, el 81% de los enfermos logró mantener dicha pérdida, en comparación con un 48.9% en el grupo placebo (p < 0.0001). El 50.5% de los enfermos logró una pérdida adicional del 5% del peso luego de la asignación a liraglutida, respecto de 21.8% en el grupo control (p < 0.0001). El tratamiento con liraglutida redujo significativamente no sólo el IMC, sino también la circunferencia de la cintura, los niveles séricos de la hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas (p < 0.0001). Además, la liraglutida se asoció con disminuciones sustanciales de los niveles de los triglicéridos (p = 0.03), de proteína C-reactiva (p = 0.01) y de la presión arterial (p = 0.007).

Poblaciones especiales

Los pacientes con intolerancia a la glucosa o con hiperglucemia en ayunas presentan un alto riesgo de evolucionar a diabetes. En un estudio con 68 sujetos con prediabetes, según las definiciones de la American Diabetes Association, e IMC de 27 a 40 kg/m2, la liraglutida en dosis finales de 1.8 mg diarios mejoró considerablemente la glucemia (p < 0.001), respecto del placebo, y los parámetros de riesgo cardiometabólico, es decir la presión arterial sistólica, la glucemia en ayunas y los niveles séricos de los triglicéridos. En cambio, no se observaron diferencias entre los grupos en los marcadores de inflamación. Los resultados del estudio confirman los efectos favorables de la liraglutida, en los enfermos obesos y con riesgo de presentar diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular. Los estudios SCALE en pacientes con diabetes y prediabetes aportarán información importante, en términos de los efectos del tratamiento a largo plazo con 3 mg diarios de liraglutida.

En un estudio abierto de 12 semanas, realizado con 40 mujeres con IMC > 40 kg/m2 y síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), tratadas sin éxito con 2000 mg diarios de metformina durante seis meses, se comparó la evolución asociada con la terapia con metformina, en dosis de 1000 mg por vía oral dos veces por día, liraglutida, en dosis de 1.2 mg por vía subcutánea una vez por día, o a la combinación de metformina más liraglutida. Todas las intervenciones se asociaron con reducciones del IMC (p < 0.001), del peso (p < 0.001) y de la circunferencia de la cintura (p = 0.049) a los tres meses, respecto de los valores basales. Sin embargo, las mujeres que recibieron terapia combinada fueron las que presentaron los cambios más favorables en los parámetros del peso (p < 0.001 para el IMC y el peso y p = 0.050 para la circunferencia de la cintura). En todos los grupos se comprobaron mejoras en los niveles de la glucemia a las dos horas de la sobrecarga con glucosa y de la androstenediona.

Limitaciones de los estudios clínicos

En los estudios clínicos se evaluaron, esencialmente, pacientes de mediana edad, caucásicos y de sexo femenino, con IMC de 34 a 36 kg/m2. Por lo tanto, por el momento no se conoce con precisión si la liraglutida es igualmente eficaz en otras poblaciones de enfermos, como los afroamericanos y los hispanos. Debido a que en los trabajos se incluyeron personas por lo general sanas no es posible generalizar los hallazgos a los enfermos con comorbilidades o a los pacientes con obesidad extrema (IMC > 45 o 50 kg/m2). Tampoco se conoce la persistencia del beneficio, una vez que se interrumpe la terapia con liraglutida, ya que en las investigaciones disponibles sólo se analizaron la eficacia y seguridad al año o a los dos años.

Efectos adversos y consideraciones terapéuticas

Los efectos adversos gastrointestinales y las náuseas, en particular, fueron los efectos adversos más comunes, en asociación con el tratamiento con liraglutida; en el 73% de los casos, las náuseas fueron de intensidad leve y desaparecieron a pesar de la continuidad del tratamiento. Sólo el 4% de los pacientes abandonó el estudio de manera prematura por náuseas. Las reacciones en el sitio de aplicación fueron otro efecto adverso frecuente entre los enfermos tratados con liraglutida. Globalmente, los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos fueron del 16% al 40%.

La principal desventaja de la liraglutida es la necesidad de la aplicación diaria de inyecciones por vía subcutánea. Incluso así, en comparación con otros fármacos que se utilizan para el tratamiento de la obesidad, asociados con índices de interrupción del 50% al 60%, la liraglutida se asoció con cifras más bajas. La liraglutida no debe utilizarse durante el embarazo, como tampoco en los enfermos con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides. En los pacientes con gastroparesia, pancreatitis y compromiso renal, el fármaco debe administrarse con mucha precaución. Por último, el riesgo de hipoglucemia podría ser más alto en los pacientes de edad avanzada.

Dosis y administración

La liraglutida se comercializa en dispositivos de múltiples dosis, para la aplicación de 0.6 (dosis inicial indicada), 1.2, 1.8, 2.4 y 3 mg por día (la dosis recomendada para el tratamiento de la obesidad). La droga se inyecta por vía subcutánea en el abdomen, brazos o muslos. Los enfermos que reciben otros fármacos asociados con mayor secreción de insulina deben ser controlados muy de cerca, por el posible riesgo de hipoglucemia. La liraglutida no debería utilizarse en simultáneo con insulina. La terapia con liraglutida debe interrumpirse en aquellos enfermos que logran una reducción del peso menor del 4% luego de 16 semanas de tratamiento.

Síntesis

Si bien las medidas generales representan el primer paso en los enfermos con sobrepeso y obesidad, en un porcentaje considerable de pacientes se requiere el agregado de fármacos. Diversos estudios confirmaron la eficacia y la seguridad de la liraglutida, respecto del placebo y del orlistat, en pacientes tratados hasta por un año. La liraglutida sería particularmente útil en los enfermos con obesidad o sobrepeso y prediabetes y en las mujeres con sobrepeso u obesidad y SOP.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología