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El Aripiprazol es Eficaz y Seguro para el Tratamiento de la Irritabilidad Asociada con el Trastorno Autístico en los Pacientes Pediátricos

  • AUTOR : Curran M
  • TITULO ORIGINAL : Aripiprazole: In the Treatment of Irritability Associated With Autistic Disorder in Pediatric Patients
  • CITA : Pediatric Drugs 13(3):197-204, 2011
  • MICRO : El aripiprazol controla la irritabilidad asociada con el autismo en los pacientes de 6 a 17 años. El fármaco se tolera bien; el aumento de peso alcanza su punto máximo entre los 3 y 6 meses que siguen al inicio del tratamiento. 

Introducción

Los trastornos en la interacción social, en la comunicación y en el juego, y los comportamientos repetitivos son algunas de las anormalidades que caracterizan el trastorno autístico, una enfermedad neurológica con consecuencias muy desfavorables para los enfermos y para sus familiares. No se dispone de ningún tratamiento específico; sin embargo, algunos fármacos son útiles para mejorar los trastornos del comportamiento. Por ejemplo, el aripiprazol y la risperidona son dos antipsicóticos atípicos, aprobados para el tratamiento de la irritabilidad en estos pacientes. En la presente revisión, el experto analiza los aspectos farmacológicos y clínicos del aripiprazol en el abordaje de la irritabilidad en los enfermos de 6 a 17 años con autismo. El autor señala que el fármaco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia en los enfermos de 13 a 17 años y de los episodios agudos de manía o mixtos en los sujetos de 10 a 17 años con trastorno bipolar I.

Perfil farmacodinámico

El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y de la serotonina 5-HT1A, mientras que actúa como antagonista de los receptores 5-HT2A. El aripiprazol se une con elevada afinidad a los receptores D2 y D3, 5-HT1A y 5-HT2A y en forma moderada a los receptores D4, 5-HT2C y 5-HT7, alfa 1 adrenérgicos, H1 y al sitio de recaptación de la serotonina. En cambio tiene una afinidad mínima por los receptores muscarínicos y colinérgicos. El principal metabolito -dehidro-aripiprazol- tiene una actividad farmacológica similar a la del fármaco madre.

vPerfil farmacocinético

Los datos fueron aportados por un estudio en 20 niños y adolescentes de 6 a 17 años con trastornos de la conducta, tratados con aripiprazol, con 2 a 15 mg una vez por día, durante 14 días. El fármaco tiene un perfil farmacocinético lineal, tal como sucede en los adultos. La concentración de equilibrio se logra en el transcurso de los 14 días. La concentración plasmática máxima en los enfermos tratados con 2 a 15 mg por día fue de 43.8 a 194.2 ng/ml y se alcanzó entre las 2 y las 4 horas. El área promedio bajo la curva de concentración y tiempo fue de 800 a 3 879 ng·h/ml. La biodisponibilidad del aripiprazol administrado por vía oral es del 87%; el fármaco se une en un 99% a las proteínas del plasma y se distribuye en los compartimientos intravascular y extravascular. El aripiprazol es metabolizado por las isoenzimas CYP34A y 2D6. En los adultos, el tiempo promedio de eliminación aparente es de 75 horas en los sujetos con metabolismo intenso y de 146 horas en los individuos con escaso metabolismo. La depuración promedio en el estado de equilibrio fue de 2.53 l/h en los niños y de 3.85 l/h en los adolescentes; las diferencias desaparecieron cuando se efectuó el ajuste según el peso. Alrededor del 25 y 55% del fármaco se elimina por orina y heces, respectivamente. El sexo, la raza y la función hepática y renal no modifican el perfil farmacocinético del aripiprazol.

En los adultos, la administración simultánea de aripiprazol con inductores de la CYP3A4 (carbamazepina) se asocia con una menor exposición al aripiprazol, mientras que el uso de inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol) o de la CYP2D6 (quinidina) se acompaña de un aumento de los niveles del fármaco; en estos casos, la dosis debe ser ajustada.

El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y de la serotonina 5-HT1A, mientras que actúa como antagonista de los receptores 5-HT2A. El aripiprazol se une con elevada afinidad a los receptores D2 y D3, 5-HT1A y 5-HT2A y en forma moderada a los receptores D4, 5-HT2C y 5-HT7, alfa 1 adrenérgicos, H1 y al sitio de recaptación de la serotonina. En cambio tiene una afinidad mínima por los receptores muscarínicos y colinérgicos. El principal metabolito -dehidro-aripiprazol- tiene una actividad farmacológica similar a la del fármaco madre.

Eficacia terapéutica

Estudios a corto plazo

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo en enfermos de 6 a 17 años evaluaron la eficacia del aripiprazol para el tratamiento de la irritabilidad asociada con el trastorno autístico. En uno de los estudios, los pacientes recibieron dosis flexibles del agente (2 a 15 mg por día) o placebo, mientras que en el otro trabajo, los enfermos recibieron dosis fijas de aripiprazol (5, 10 o 15 mg diarios) o placebo.

El aripiprazol redujo la irritabilidad en los niños con autismo. A la octava semana de tratamiento, la mejoría en la Aberrant Behavior Cheklist Irritability (ABC-I) fue significativamente mayor respecto del placebo. Un análisis post hoc, que abarcó los resultados de los dos estudios, sugirió que la mejoría fue esencialmente atribuible al efecto favorable sobre el comportamiento relacionado con los berrinches. Otras variables que mejoraron sustancialmente, más en los pacientes tratados con aripiprazol, incluyeron los cambios rápidos del humor, los llantos inapropiados y el comportamiento agresivo contra otras personas, entre otros. La mejoría del tratamiento también se reflejó en el Clinical Global Impression-Improvement (en ambos estudios) y en el Clinical Global Impression-Severity (en el trabajo con dosis flexibles). El aripiprazol (2 a 15 mg por día) mejoró la calidad de vida, valorada con el Pediatric Quality of Life Inventory y las consecuencias desfavorables que la enfermedad ejerce en los adultos a cargo de los pacientes, sobre la base del Caregiver Strain Questionnaire.

Estudio a largo plazo

Un trabajo de diseño abierto analizó la eficacia del aripiprazol en dosis flexibles de 2 a 15 mg diarios en pacientes de 6 a 17 años, tratados durante 52 semanas. La eficacia del aripiprazol se mantuvo a lo largo de la investigación.

Tolerabilidad

Estudios a corto plazo

El tratamiento con aripiprazol durante 8 semanas se toleró bien; la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve o moderada. La fatiga fue un efecto no deseado relacionado con la dosis; otros efectos secundarios fueron la sedación, los vómitos, la somnolencia, los temblores, la pirexia, la reducción del apetito, la sialorrea, los trastornos extrapiramidales y el letargo. Por lo general, los efectos adversos se observaron entre la primera y la segunda semana de tratamiento y habitualmente desaparecieron con el tiempo; la sedación, la fatiga, los vómitos y la somnolencia desaparecieron en una mediana de 19, 26, 1 y 23 días, respectivamente. El 10% de los niños tratados con aripiprazol y el 7% de los enfermos asignados al placebo interrumpieron prematuramente el estudio; el 18% y 2% de los niños en igual orden presentaron síntomas extrapiramidales; la acatisia se observó en el 3% y en el 9% de los casos, respectivamente. Se registraron diferencias significativas entre los grupos en el Simpson Angus Scale (+0.1 respecto de -0.4; p = 0.03), pero no en la Barnes Akathisia Rating Scale. En los dos estudios de 8 semanas, el aripiprazol respecto del placebo se asoció con aumento del peso (1.6 kg en comparación con 0.4 kg; ≤ 0.001). Se constató un incremento significativo del peso (≥ 7%) en el 26% y en el 7% de los pacientes del grupo activo y control, respectivamente. El aripiprazol en dosis de 2 a 15 mg por día tuvo escasos efectos sobre la glucemia y los niveles de lípidos. El fármaco redujo los niveles plasmáticos de prolactina.

Estudio a largo plazo

El perfil de seguridad del fármaco fue similar al registrado en los estudios a corto plazo. La administración de 2 a 15 mg por día durante 52 semanas se toleró bien. Los efectos adversos más frecuentes (≥ 10% de los enfermos) fueron el aumento de peso (23%), los vómitos (19%), la rinofaringitis (13%), el incremento del apetito (13%), la pirexia (12%), las infecciones del tracto respiratorio superior (12%) y el insomnio (10%). El 15% de los niños tuvo efectos no deseados relacionados con los síntomas extrapiramidales. La mayoría de los efectos adversos surgió en forma temprana y remitió. La incidencia de cambios metabólicos importantes fue del 7% o inferior, con excepción de las anormalidades en los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (21%).

Dosis y administración. Recomendaciones específicas para el tratamiento de la irritabilidad asociada con el trastorno autístico

La dosis recomendada del aripiprazol para el tratamiento de la irritabilidad asociada con el autismo en los pacientes de 6 a 7 años es de 5 a 10 mg por día; el tratamiento debería iniciarse en dosis bajas, con aumentos graduales según la respuesta y la tolerancia. El prospecto del fármaco incluye un alerta por el riesgo de ideas suicidas en los niños, adolescentes y adultos jóvenes con trastorno depresivo mayor o con otras anormalidades psiquiátricas. El experto concluye señalando que el fármaco no está indicado en los niños con depresión y debe utilizarse con máximo cuidado en los enfermos de edad avanzada con psicosis.

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