Estudian la Eficacia y la Seguridad del Montelukast en los Niños Asmáticos de 6 a 14 Años

• AUTOR : Knorr B, Matz J, Becker A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14-Year-Old Children: A Randomized, Double-Blind Trial
• CITA : JAMA 279(15):1181-1186, Abr 1998
• MICRO : En los niños asmáticos de 6 a 14 años, el tratamiento con montelukast durante 8 semanas se asocia con un aumento significativo del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, respecto del placebo. La mejoría es rápida y sostenida; el fármaco se tolera muy bien.

Introducción

La frecuencia del asma en la niñez es de alrededor de un 10%; aunque se dispone de múltiples medicamentos eficaces, muchos de ellos tienen una utilización limitada en la población pediátrica. Los leucotrienos son mediadores inflamatorios producidos por las células cebadas y los eosinófilos; ejercen un importante papel en la patogenia del asma porque se asocian con obstrucción bronquial, secreción de moco y aumento de la permeabilidad vascular. Al menos dos estudios revelaron que los agentes que suprimen la acción de los leucotrienos son beneficiosos en los niños de menos de 12 años, con asma. El montelukast es un antagonista de los receptores de los leucotrienos (ARLT) que se administra por vía oral. En un trabajo, el tratamiento con 10 mg diarios de montelukast se asoció con mejoría de los indicadores de control del asma, entre ellos el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), los puntajes sintomáticos diurnos y nocturnos, y la utilización de medicación de rescate. En el presente estudio de 8 semanas de duración, los autores analizaron la eficacia y seguridad del montelukast en tabletas masticables de 5 mg, respecto del placebo, en pacientes con asma de 6 a 14 años.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo entre 1995 y 1996 en 46 centros de los Estados Unidos y en una institución de Canadá. Abarcó dos períodos: una fase a simple ciego de dos semanas durante la cual los enfermos recibieron placebo, y la fase activa, controlada con placebo y a doble ciego, de 8 semanas. La medicación debía ingerirse una vez por día, antes de ir a dormir, con la finalidad de lograr una concentración plasmática elevada del fármaco por la madrugada, cuando la obstrucción bronquial es mayor. Los pacientes pudieron utilizar beta dos agonistas de acción corta por demanda. Un porcentaje de enfermos continuó el tratamiento con corticoides inhalatorios (menos del 40% en ambos grupos), comenzado al menos 4 semanas antes del estudio. Durante las exacerbaciones, los niños pudieron recibir corticoides por vía oral; los enfermos que requirieron más de un curso de corticoides por vía sistémica fueron retirados del protocolo.

Se incluyeron niños y niñas de 6 a 14 años con un VEF₁ del 50% al 85% del valor esperado y con un aumento del VEF₁ del 15% o más luego de la inhalación de broncodilatadores, dos veces como mínimo en el período previo a la inclusión en el estudio. También fue requisito que los enfermos presentaran un puntaje de síntomas asmáticos de al menos 21 en la planilla diaria y que refirieran haber usado al menos un disparo de salbutamol por día, en las dos semanas anteriores a la fase de doble ciego. Se excluyeron los pacientes con infecciones del tracto respiratorio superior en las 3 semanas previas, con sinusitis aguda que obligó al uso de antibióticos en la semana anterior o con una exacerbación asmática en el mes previo al estudio, entre otros criterios de exclusión.

El parámetro primario de evaluación fue el porcentaje de cambio del VEF₁; otras variables de análisis incluyeron los síntomas asmáticos, el máximo de flujo espiratorio (PFE) matutino y vespertino, la utilización de medicación de rescate, los despertares nocturnos, la calidad de vida, la modificación en el recuento de eosinófilos en sangre periférica, las exacerbaciones asmáticas y la necesidad de usar corticoides por vía oral. En cada control, los niños realizaron espirometría (VEF₁ y PFE) y se determinó la variabilidad del VEF₁ entre los 20 y los 30 minutos posteriores a la administración de 2 disparos de salbutamol. Las pruebas funcionales respiratorias se interpretaron en un laboratorio central, según las recomendaciones de la American Thoracic Society. Durante la investigación, los pacientes completaron planillas de síntomas diurnos y nocturnos. En un grupo preestablecido de antemano, que abarcó los pacientes con 2 o más noches sintomáticas por semana durante el período previo a la inclusión, se valoraron las modificaciones en los despertares nocturnos. Los pacientes efectuaron mediciones del PFE dos veces por día y registraron la cantidad de medicación de rescate utilizada, las visitas no programadas al profesional, el uso de corticoides por vía oral y las internaciones por asma. Al final de la fase a doble ciego, los pacientes, los padres y los profesionales efectuaron una valoración general del asma, en una escala de 7 puntos; además, los enfermos de 9 a 14 años completaron un cuestionario de calidad de vida, específico para el asma al inicio y al final de la investigación. El cuestionario incluye 3 dominios de calidad de vida relacionados con la enfermedad: actividad, síntomas y emociones.

Se evaluaron los días con exacerbaciones asmáticas: disminución del PFE matutino en un 20% o más respecto de los valores basales; aumento de más del 70% en la utilización de beta agonistas, un incremento de más del 50% en el puntaje sintomático, síntomas nocturnos importantes o necesidad de usar corticoides por vía oral. El análisis estadístico se efectuó con pruebas ANOVA, Shapiro-Wilks y Cochran-Mantel Haenszel, según el caso. Se determinó el porcentaje de cambio del VEF₁ y de la cantidad de días con medicación de rescate y se calcularon las diferencias entre el grupo activo y control.

Resultados

Un total de 336 pacientes comenzaron la fase a doble ciego: 201 fueron asignados al montelukast y 135, al placebo; las características basales fueron semejantes en ambos grupos. El 6% y el 7% de los niños, respectivamente, interrumpieron prematuramente el estudio; el 4% y el 2%, en igual orden, abandonó el protocolo precozmente como consecuencia de efectos adversos.

Respecto del placebo, el montelukast se asoció con una mejoría significativa del parámetro principal de análisis (p < 0.001): porcentaje de cambio del VEF₁ respectode los valores basales, con una diferencia promedio a lo largo de las 8 semanas de tratamiento de 3.58% (IC de 95%, 1.29% a 5.87%) en el grupo placebo y de 8.23% (IC de 95%, 6.33% a 10.13%) en el grupo activo (en el modelo de regresión de cuadrados mínimos). La diferencia entre ambos grupos fue de 4.65%. El modelo que consideró la talla reveló los mismos resultados (diferencia promedio de los cuadrados mínimos de 4.9%). El efecto del montelukast sobre el VEF₁ se mantuvo a lo largo de las 8 semanas del estudio.

En comparación con el placebo, el montelukast se asoció con una mejoría significativa en el número de días con necesidad de medicación de rescate (p = 0.01), en el porcentaje de días (p = 0.049) y en el porcentaje de enfermos (p = 0.002) con exacerbaciones asmáticas. También, mejoró sustancialmente todos los dominios del cuestionario de calidad de vida (síntomas [p = 0.007]; actividad [p < 0.001] y emociones [p = 0.002]). Las evaluaciones generales de los padres y las combinadas también favorecieron al montelukast. El fármaco se asoció con una mejoría del PFE matutino, en comparación con el placebo (p = 0.03).

El montelukast se vinculó con una reducción significativa del recuento de eosinófilos en sangre periférica (p = 0.02); para las restantes variables secundarias de análisis, las diferencias no fueron significativas. Sin embargo, el estudio estuvo específicamente diseñado para determinar diferencias significativas en el VEF₁. El montelukast actuó rápidamente (en el transcurso del primer día de tratamiento). Las diferencias en los valores promedio después de la primera dosis de montelukast y de placebo fueron significativas (p = 0.02). La diferencia también fue significativa para el PFE matutino promedio en los primeros 21 días (p = 0.03). Para otros parámetros, las diferencias no fueron significativas, pero sí numéricamente mayores, a favor del montelukast.

Los efectos del montelukast sobre el VEF₁ y sobre la necesidad de medicación de rescate fueron similares al considerar diversos subgrupos según el sexo, el origen étnico, el estadio Tanner, el antecedente de rinitis alérgica y de asma inducida por el ejercicio y la utilización concomitante de corticoides inhalatorios. Además, el beneficio observado en los enfermos de 6 a 11 años y en los niños de 12 a 14 años fue comparable (cambio promedio del VEF₁ de 7.7% y de 9.8%, respectivamente).

Los efectos adversos más frecuentes fueron la cefalea, el asma y las infecciones del tracto respiratorio superior. No se registraron diferencias significativas entre el montelukast y el placebo en la frecuencia de efectos adversos; sin embargo, la rinitis alérgica fue significativamente más común en los niños del grupo control.

Once pacientes interrumpieron precozmente el estudio por efectos adversos: 8 de los tratados con montelukast (5 por asma, 1 por neumonía, 1 por deshidratación y el último enfermo, por infección del tracto respiratorio superior) y 3 en el grupo placebo (2 niños como consecuencia del asma y el tercero por urticaria). Once pacientes tratados con montelukast y 2 del grupo placebo presentaron valores de laboratorio anormales, considerados efectos adversos. No obstante, en la mayoría de los casos fueron leves y transitorios. No se observaron diferencias entre los grupos en la frecuencia de aumento de las enzimas hepáticas.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación confirman la eficacia del montelukast para el tratamiento de los niños asmáticos de 6 a 14 años. Respecto del placebo, el montelukast se asoció con mejoras significativas del VEF₁, del PFE matutino, de la necesidad de medicación de rescate y de todos los dominios del cuestionario de calidad de vida. También, redujo el índice de exacerbaciones y el recuento de eosinófilos en sangre periférica.

El beneficio del montelukast se comprobó rápidamente, en el primer día de terapia. Otros fármacos utilizados para el control del asma, tales como los corticoides inhalatorios y el cromoglicato, tardarían más en hacer efecto. Por ejemplo, los beneficios asociados con los corticoides inhalatorios generalmente se observan una semana después de iniciado el tratamiento. Para el cromoglicato, dicho período es de 1 a 3 semanas.

El montelukast indujo una mejoría rápida y sostenida, sin indicios de tolerancia. La información en conjunto sugiere que el montelukast es eficaz para el tratamiento prolongado del asma. Al igual que en los adultos, el montelukast fue eficaz en los diversos subgrupos de pacientes. Los pacientes tratados con montelukast, en comparación con los niños del grupo control, refirieron una mejoría significativa de la calidad de vida, en todos sus dominios.

En los enfermos con asma, los eosinófilos tienen un papel primordial en la inflamación bronquial; la cantidad de eosinófilos en la vía aérea se asocia con la gravedad del asma. Los pacientes que recibieron montelukast tuvieron un descenso significativo del recuento de eosinófilos en sangre periférica, un fenómeno que sugiere que el fármaco también podría modificar los parámetros de inflamación bronquial. El mismo efecto se obtiene con los corticoides inhalatorios, no así con los beta dos agonistas.

La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos; las anormalidades bioquímicas fueron infrecuentes, transitorias y leves y tuvieron lugar con la misma frecuencia en ambos grupos. El montelukast se toleró bien durante las 8 semanas de terapia; sin embargo, se requieren más estudios para conocer la seguridad del fármaco a largo plazo.

Conclusión

En conclusión, los autores señalan que los resultados de la presente investigación indican que el montelukast es una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de los niños asmáticos de 6 a 14 años, tal como se observó en los trabajos realizados en la población adulta.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Pediatría