Estudio Multicéntrico sobre Seguridad y Eficacia del Tratamiento Prolongado con Esomeprazol

• AUTOR: Maton PN, Vakil NB, Lundborg P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Safety and Efficacy of Long Term Esomeprazole Therapy in Patients with Healed Erosive Oesophagitis
• CITA: Drug Safety 24(8):625-635, 2001

 

Introducción

La esofagitis erosiva (EE) es una enfermedad crónica con tendencia a la recaída precoz en caso de interrupción del tratamiento luego de la curación inicial. El pilar de la farmacoterapia para evitar la recidiva es la supresión ácida prolongada con inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Ha surgido la inquietud por la seguridad a largo plazo de los efectos de la supresión ácida prolongada con agentes antisecretores, como la hiperplasia de células símil enterocromafines, el tumor carcinoide gástrico y el adenocarcinoma por hipergastrinemia. Además, se ha planteado que podría aparecer déficit de hierro y vitamina B₁₂ debido a malabsorción. No obstante, después de más de una década de experiencia, no se ha establecido una asociación clara entre estos eventos y el empleo de IBP. No se ha documentado prueba alguna que sugiera que el tratamiento antisecretorio prolongado aumente el riesgo de tumor carcinoide gástrico o de adenocarcinoma de estómago o de colon.

En estudios clínicos a largo plazo con IBP, los eventos adversos informados con mayor frecuencia son gastrointestinales (GI) e incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas y estreñimiento. En un menor número de pacientes se han informado mareos y cefalea.

Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos comparativos indican que el esomeprazol (ESO), el isómero S del omeprazol (OME), tiene diversas ventajas sobre los demás IBP. En los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), el ESO presenta mayor biodisponibilidad sistémica, produce mayor y más prolongada inhibición de la secreción ácida gástrica y tiene menor variabilidad entre los pacientes respecto de la secreción ácida que el omeprazol. En las dosis recomendadas, la administración de ESO 1 vez por día durante 4 a 8 semanas confirió significativamente mayor curación que el omeprazol en todos los grados de EE en 2 estudios de curación aguda.

Los autores realizaron un estudio para determinar el perfil de seguridad del ESO en un considerable número de pacientes durante un tiempo prolongado y, como objetivo secundario, su eficacia para mantener la curación de la EE.

Pacientes y métodos

El presente fue un estudio no ciego, no comparativo, de 12 meses de duración realizado en 111 centros de los EE.UU. Los pacientes debían haber participado en 1 de 2 estudios de curación de 8 semanas, debían presentar EE curada (sin erosiones en la esofagogastroduodenoscopia final del estudio de curación) luego de 4 a 8 semanas de tratamiento con 40 mg de ESO, 20 mg de ESO o 20 mg de OME 1 vez por día y presentar histología negativa para Helicobacter pylori.

Los criterios de exclusión comprendieron: síndrome de Zollinger-Ellison, trastornos primarios de la motilidad, estenosis esofágica, enfermedad inflamatoria intestinal, neoplasia GI alta, esófago de Barrett, embarazo o lactancia, y pacientes en tratamiento continuo con antiinflamatorios no esteroides, procinéticos, anticolinérgicos o salicilatos (> 165 mg/d) o que recibieron tratamiento con IBP dentro de los 28 días de la primera visita o bloqueantes H₂ diariamente durante las 2 semanas anteriores a la endoscopia inicial. Los participantes tomaron 40 mg de ESO antes del desayuno. La adhesión se evaluó mediante el recuento de las cápsulas no ingeridas.

El objetivo principal del estudio fue definir la seguridad y la tolerabilidad del ESO. Los efectos adversos fueron registrados en cada visita y se analizaron durante los 12 meses de duración del estudio. Además, se tomaron muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio. El objetivo secundario consistió en evaluar el mantenimiento de la curación de la EE. Para ello, se realizó una evaluación endoscópica del esófago hasta el duodeno, incluida la evaluación de la EE mediante la clasificación de Los Angeles (LA), a los 6 y 12 meses. En caso de presencia de lesiones de la mucosa esofágica (clasificación de LA grado A, B, C o D) se consideró recaída. La población con intención de tratar para la evaluación de la eficacia incluyó a todos los pacientes que participaron en el estudio. El análisis de tolerabilidad y seguridad comprendió a todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del tratamiento.

Resultados

Los participantes fueron 807 pacientes; 80.9% completaron 6 meses de tratamiento y 76.6%, 12 meses y se les realizó una endoscopia en el mes 12. La mayoría eran varones de raza blanca, negativos para H. pylori y con síntomas de ERGE durante más de 1 año. El 30% de todos los pacientes fueron clasificados como grado C o D de LA en el rastreo inicial de los estudios de curación. Los pacientes H. pylori positivos no fueron elegibles para la inclusión en los estudios de curación o seguridad. Sin embargo, 2% de los pacientes H. pylori negativos por serología al inicio de los estudios de curación fueron incluidos en el estudio de seguridad y resultaron positivos cuando se completaron los análisis de las biopsias tomadas en la endoscopia inicial. Los datos de estos pacientes fueron incluidos en este estudio y en los resúmenes de eficacia y seguridad.

Un total de 5.5% de los pacientes refirieron efectos adversos graves, pero ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. El más frecuente fue la sobredosis (9 pacientes). Se produjo 1 fallecimiento (cáncer de páncreas), 77 días después de que el paciente abandonara el estudio y no se lo consideró vinculado con la medicación. Los únicos efectos adversos asociados con el tratamiento que aparecieron en más del 3% de los pacientes fueron diarrea, dolor abdominal, flatulencia y cefaleas. El 7.6% de los pacientes interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, como náuseas, dolor abdominal y flatulencia. En 20 pacientes aparecieron exantemas, que se resolvieron en 18 de ellos a pesar de continuar con el tratamiento.

Respecto de la histopatología gástrica, se evaluaron muestras del antro de 657 pacientes y del cuerpo de 661 pacientes al comienzo y al final del estudio.

Once pacientes presentaron células enterocromafines anormales en la biopsia inicial y las biopsias finales fueron normales en 9 de ellos; estas células estaban ausentes en 2. En la visita final, en 42 pacientes se hallaron células enterocromafines anormales, 38 de los cuales habían presentado características normales al inicio. Entre los hallazgos anormales, 39 pacientes presentaban hiperplasia simple; 2, hiperplasia lineal y 1, hiperplasia micronodular. Las biopsias gástricas mostraron una disminución general de la inflamación crónica y atrofia del cuerpo y el antro, sin modificación de la metaplasia intestinal. Menos de 3.5% de los pacientes presentaron aumento de la inflamación. Un total de 25 biopsias de 19 pacientes tenían puntaje de atrofia moderada a grave o metaplasia intestinal en cualquier localización. El 0.1% de los pacientes tenía gastritis atrófica con negatividad para H. pylori. No se observaron diferencias en el subgrupo de 16 pacientes positivos para H. pylori en la biopsia inicial frente al grupo de estudio total.

El 93.7% de los pacientes permanecía curado en el mes 6 y 89.4%, en el mes 12. Además, 81.5% de los que mostraron recaída de la EE en el mes 6 continuaron con el tratamiento y se curaron a los 12 meses. No hubo diferencias clínicamente relevantes en el número de pacientes curados de la EE al considerar el sexo, la edad, la raza o el grado inicial de la clasificación de LA. Por lo tanto, el tratamiento diario con 40 mg de ESO durante 1 año parece ser eficaz para el mantenimiento de la curación en los pacientes con EE ya curada, más allá de las características basales.

Discusión

El presente estudio clínico demostró que el tratamiento prolongado con 40 mg de ESO es bien tolerado en gran número de pacientes durante 1 año. No se informaron efectos adversos graves o fallecimientos relacionados con el tratamiento en 807 pacientes que participaron en este estudio. En general, el perfil de efectos adversos resultó similar al informado con otros IBP y no difirió del observado en estudios con ESO más cortos, de 8 a 26 semanas.

Como sucede con la terapia antisecretoria en general, la supresión ácida con ESO determinó un aumento de los niveles séricos de gastrina. No obstante, las modificaciones mostraron variabilidad considerable en cada paciente y entre éstos

Históricamente ha surgido preocupación respecto de la seguridad a largo plazo de los IBP, sobre todo en cuanto a los efectos de la supresión ácida prolongada, que se estimó podría conducir a hipergastrinemia, hiperplasia de células enterocromafines y tumores carcinoides gástricos. La magnitud de la hipergastrinemia asociada con la administración de los IBP es similar a la observada luego de la vagotomía y mucho menor que la documentada en pacientes con anemia perniciosa. Todas las pruebas actuales señalan que el aumento de los niveles séricos de gastrina observado durante la terapia con IBP es esperable como respuesta fisiológica a la inhibición ácida y parece no tener relevancia clínica. En el presente estudio, el aumento de los niveles séricos de gastrina coincidió con lo esperado y alcanzó una meseta luego de 3 meses de tratamiento con 40 mg de ESO.

En el presente estudio, los cambios en las células enterocromafines fueron sólo hiperplásicos y afectaron a una minoría de los participantes. Ningún paciente presentó displasia o tumor carcinoide y no se observaron modificaciones clínicamente relevantes en los puntajes de gastritis.

En conclusión, la supresión ácida durante 1 año con 40 mg diarios de ESO fue bien tolerada, segura y eficaz para mantener la curación de la esofagitis erosiva.

Especialidad: Bibliografía