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Evalúan las Propiedades Farmacológicas y la Aplicación Clínica del Maraviroc

  • AUTOR : Perry C
  • TITULO ORIGINAL : Maraviroc: A Review of Its Use in the Management of CCR5-Tropic HIV-1 Infection
  • CITA : Drugs 70(9):1189-1213, 2010
  • MICRO : El maraviroc parece representar una nueva opción para la terapia de los pacientes VIH positivos infectados por cepas con tropismo por el correceptor CCR5, tanto en sujetos con tratamiento previo como en aquellos que no han recibido antirretrovirales con anterioridad.

Introducción

La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), conformada por 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTR) y un inhibidor no nucleosídico de la misma enzima (INNTR) o bien un inhibidor de la proteasa (IP), representa el tratamiento de elección de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Del mismo modo, la asociación de raltegravir y 2 INTR se propone como régimen inicial en las normativas estadounidenses. Estos esquemas de TARGA se asocian con la supresión prolongada de la viremia, la optimización de la inmunidad y un incremento de la expectativa de vida. Sin embargo, los beneficios clínicos se limitan en el contexto de los fracasos del tratamiento atribuidos a los bajos niveles de cumplimiento terapéutico y la resistencia a los fármacos. En consecuencia, se mantiene la necesidad de crear nuevos antirretrovirales con diferentes mecanismos de acción.

Si bien el receptor CD4 de los macrófagos y de los linfocitos T representa el principal receptor empleado por el VIH-1 para su entrada a las células, se han identificado a CCR5 y CXCR3 como correceptores esenciales en este proceso. La unión de la glucoproteína viral gp120 al receptor CCR5 desencadena un cambio conformacional en la gp41 que permite la fusión de la cubierta viral con la membrana celular del hospedero. Las cepas con tropismo para CCR5 representan el principal fenotipo del VIH-1 y predominan en la primera etapa de la infección. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad, se describen cepas que utilizan al CXCR4 como correceptor, las cuales adquieren predominancia en fases avanzadas de la infección.

El maraviroc es el primer antagonista del correceptor CCR5 aprobado para uso clínico. Al unirse a este receptor, el maraviroc actúa en una etapa precoz del ciclo de replicación del VIH-1 e impide el ingreso del virus a las células del hospedero. Este fármaco se administra en 2 tomas diarias en combinación con los restantes antirretrovirales. En esta revisión, la autora describe las propiedades farmacológicas del maraviroc y presenta una evaluación de su perfil clínico, con especial énfasis en los resultados de los estudios MOTIVATE 1 y 2 (Maraviroc plus Optimizad Therapy in Viremia Antiretroviral Treatment Experienced Patients).

Farmacodinamia

El maraviroc es un antagonista específico, no competitivo y lentamente reversible del correceptor CCR5, con el cual se une de forma selectiva para impedir la interacción y unión de la gp120 del VIH-1 con las células del hospedero. El ingreso de las cepas con tropismo para el correceptor CXCR4 o con tropismo dual (CCR5/CXCR4) no puede evitarse con el uso de maraviroc. No se ha investigado la acción del maraviroc sobre el VIH-2.

En modelos in vitro, este fármaco antirretroviral se asocia con una potente actividad antiviral. Del mismo modo, se describió la inhibición de la replicación de las cepas susceptibles en modelos de infección aguda de leucocitos periféricos. No se demostraron efectos citotóxicos in vitro en experiencias con líneas celulares. Asimismo, no se reconocieron acciones antagónicas del maraviroc en combinación con los IP, los INTR y los INNTR.

La resistencia natural de las cepas con tropismo para CCR5 es poco frecuente, aunque se han seleccionado variantes resistentes en los cultivos de líneas celulares. La resistencia se origina como corolario de mutaciones en la gp120, en especial en el asa V3, de acuerdo, entre otros, con los resultados del estudio MOTIVATE. También se reconoce que la falta de cumplimiento terapéutico se asocia con fracaso en la respuesta virológica, incluso sin aparición de resistencia.

Dado que el maraviroc sólo actúa ante la presencia de infección por cepas con tropismo por el correceptor CCR5, se requiere la determinación de esta propiedad antes del inicio del tratamiento. Se destaca que el tropismo viral puede modificarse durante la infección por VIH-1.

La autora recuerda que las dosis supraterapéuticas de maraviroc se han asociado con prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, aunque no se describió la aparición de arritmias. En estudios de toxicología con animales de experimentación se verificó la aparición de toxicidad hepática y biliar. Sin embargo, en estos modelos no se identificaron efectos genotóxicos o mutagénicos.

Farmacocinética

El maraviroc es un fármaco lipofílico que se absorbe por mecanismos mediados por transportadores, como la glucoproteína P. La biodisponibilidad absoluta es del 23% después de la administración de 100 mg, pero se incrementa al 33% con dosis mayores. La concentración plasmática máxima (Cmáx) se obtiene entre las 0.5 y 4 h posteriores a la indicación de 1 a 1 200 mg en voluntarios no infectados por el retrovirus. La absorción se reduce en presencia de alimentos con alto contenido graso, pero no se han estipulado restricciones en relación con la asociación del maraviroc con las comidas en los ensayos clínicos.

La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 76%, con un volumen de distribución de 194 litros. Se ha demostrado la presencia de maraviroc en las secreciones cervicovaginales en niveles superiores a los plasmáticos después de la administración por vía oral. Asimismo, se detecta este fármaco en el semen, el tejido rectal y el líquido cefalorraquídeo.

Se señala que el maraviroc se metaboliza por medio de las enzimas hepáticas del sistema citocromo P450, con la producción de un metabolito principal por N-dealquilación y de otros metabolitos menores por monooxidación. La vida media terminal se estima en 14 a 18 h. Se verifica que la exposición sistémica al maraviroc se incrementa en sujetos con disfunción hepática leve a moderada, si bien no se requiere el ajuste de la dosis en estos casos en función de las recomendaciones del laboratorio fabricante. Dado que menos del 25% del fármaco se elimina por excreción urinaria, sólo se propone el ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia renal cuando se utilizan de modo simultáneo otros medicamentos con potencial inhibición del metabolismo del maraviroc.

Este antiviral no es un inductor o un inhibidor de las isoenzimas del complejo citocromo P450. Sin embargo, la exposición sistémica al maraviroc se modifica con la coadministración de inductores o inhibidores de la enzima CYP3A4 o de la glucoproteína P. Así, los IP (excepto la asociación de ritonavir y tipranavir) pueden incrementar los niveles circulantes de maraviroc. Por otra parte, la rifampicina, la claritromicina, los azólicos y los hipéricos pueden reducir las concentraciones de este antiviral. En estos casos se aconseja incrementar la dosis de maraviric a 600 mg 2 veces al día.

Eficacia terapéutica

En los estudios MOTIVATE 1 y 2 se dividió en forma aleatoria a los participantes para recibir un esquema de TARGA (tratamiento basal óptimo asociado ya sea con 300 mg de maraviroc en una o dos tomas diarias, o bien placebo) durante 48 semanas, con un control preplanificado hacia la mitad del protocolo. Se evaluó en un principio el tropismo para CCR5 de la cepa de VIH-1, así como la carga viral y los niveles de resistencia genotípica y fenotípica a los antirretrovirales aprobados. Se excluyeron los sujetos infectados por cepas con tropismo por CXCR4. En ambos protocolos, la asociación de maraviroc con TARGA basal óptima se asoció con una reducción significativamente más acentuada de la carga viral a las 48 semanas, en comparación con la administración de TARGA y placebo. Asimismo, los individuos que recibieron maraviroc se caracterizaron por mejores niveles de respuesta inmunológica, en términos de un incremento significativo del recuento de linfocitos T CD4+. Por otra parte, la eficacia virológica se prolongó más allá de las 96 semanas en un modelo de análisis combinado de los datos de ambos protocolos.

En otro orden, en el estudio MERIT se comparó la eficacia y la seguridad del maraviroc con las correspondientes al efavirenz cuando cada uno de estos fármacos se indicó en combinación con la asociación de zidovudina y lamivudina. Se comprobó la no inferioridad del maraviroc en términos del porcentaje de pacientes que alcanzaron niveles de carga viral inferiores a 400 a 50 copias/ml hacia la semana 48. Si bien no fue posible demostrar la no inferioridad del maraviroc en relación con los restantes criterios de valoración en el estudio original, se verificó el cumplimiento de esta premisa en un reanálisis post hoc en el que se excluyeron las cepas con tropismo dual.

Tolerabilidad

De acuerdo con los datos de los estudios MOTIVATE, el maraviroc se asoció con niveles de tolerabilidad similares a los del placebo. Las infecciones de la vía aérea superior, la tos, la pirexia, el exantema y los mareos fueron los efectos adversos que se manifestaron en mayor proporción para los pacientes tratados con maraviroc, en comparación con quienes recibieron placebo. No se describieron diferencias significativas en términos de la hepatotoxicidad entre el uso de maraviroc y la administración de placebo. Asimismo, en el análisis combinado de la información de ambos estudios, el maraviroc no se asoció con una mayor incidencia de neoplasias. En relación con el estudio MERIT, se confirmó que los efectos adversos vinculados con una incidencia mayor del 2% incluían bronquitis y rinofaringitis. Estas reacciones, así como la distensión abdominal y la anemia, ocurrieron en una proporción mayor entre los sujetos medicados con maraviroc en comparación con quienes recibieron efavirenz. Sin embargo, la cantidad de pacientes que abandonaron el estudio fue superior entre los individuos medicados con efavirenz en relación con quienes fueron tratados con maraviroc.

Dosis y administración

El maraviroc se indica por vía oral en pacientes con infección por cepas de VIH-1 con tropismo por el correceptor CCR5. Mientras que en la Unión Europea se encuentra aprobado en sujetos que han recibido previamente TARGA, en Estados Unidos se admite su uso también en individuos sin tratamiento previo. La dosis recomendada es de 150, 300 o 600 mg diarios, en función de las interacciones de este fármaco con otras sustancias y de la coadministración de otros antivirales. Su perfil farmacocinético es apropiado para la administración de 2 dosis diarias, con alimentos o sin ellos.

De acuerdo con la información disponible, se especula que la incidencia de resistencia adquirida es relativamente baja. La indicación de maraviroc en asociación con TARGA basal óptima se vinculó con buena tolerabilidad en los estudios clínicos.

En función de los datos disponibles, se señala que el maraviroc es una nueva opción para la terapia de los pacientes VIH positivos infectados por cepas con tropismo por el correceptor CCR5, tanto en sujetos con tratamiento previo como en aquellos que no han recibido antirretrovirales con anterioridad.

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