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La Combinación de Ampicilina y Gentamicina es más Eficaz que el Cloranfenicol en el Tratamiento de Niños Pequeños con Neumonía muy Grave

  • AUTOR : Asghar R, Banajeh S, Qazi S y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Chloramphenicol versus Ampicillin plus Gentamicin for Community Acquired very Severe Pneumonia among Children Aged 2-59 Months in Low Resource Settings: Multicentre Randomised Controlled Trial (SPEAR Study)
  • CITA : BMJ 336(7635):80-84, Ene 2008
  • MICRO : El tratamiento combinado con ampicilina más gentamicina es superior en eficacia al cloranfenicol en niños con neumonía muy grave adquirida en la comunidad, en regiones de bajos recursos económicos.

Introducción

La neumonía grave es una causa importante de mortalidad en niños de corta edad. Según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el tratamiento de primera línea es el cloranfenicol por vía parenteral seguido de la misma droga por vía oral. Este antibiótico es eficaz contra el Haemophilus influenzae, el Streptococcus pneumoniae, el Staphylococcus aureus y las bacterias gramnegativas. Sin embargo, en los últimos años surgió preocupación por la creciente aparición de cepas de H. influenzae y de S. aureus resistentes a este fármaco bacteriostático. Además, el cloranfenicol se asocia con riesgo de toxicidad medular, especialmente en los niños con desnutrición. La combinación de gentamicina más ampicilina (con efecto bactericida) representa una alternativa posible al tratamiento con cloranfenicol, ya que es eficaz contra los patógenos más frecuentes de la neumonía.

En este estudio multicéntrico, controlado y aleatorizado, los autores compararon los dos esquemas de tratamiento en niños de 2 a 59 meses con neumonía muy grave adquirida en la comunidad (NMGAC) asistidos en 8 centros de 7 países en vías de desarrollo.

Métodos

El criterio principal de análisis fue el fracaso terapéutico a los 5 días. El fracaso del tratamiento a las 48 horas y a los 10 y 21 días fue el parámetro secundario de evaluación. Fueron estudiados niños de 2 a 59 meses con antecedente de tos o de dificultad para respirar y con NMGAC, según la definición de la OMS (cianosis central y dificultad para ingerir líquidos).

La asignación al tratamiento tuvo en cuenta el estado nutricional del paciente (desnutrición grave y moderada). Al ser internados, los niños fueron sometidos a examen físico, a estudios de laboratorio y se les realizó una radiografía de tórax. A los pacientes con sospecha de meningitis bacteriana se les efectuó una punción lumbar. La primera dosis del antibiótico se administró en el transcurso de las primeras 2 horas que siguieron al enrolamiento. Los niños del grupo A recibieron ampicilina en dosis de 200 mg/kg/día (cada 6 horas) más gentamicina en dosis de 7.5 mg/kg/día en dosis única. Los enfermos del grupo B fueron tratados con cloranfenicol, 75 mg/kg/día, con dosis cada 8 horas. Cuando la concentración de oxígeno en sangre fue del 90% o menos, o del 88% o menos en Yemen y México (sitios con una altitud considerable sobre el nivel del mar), se administró oxígeno durante 3 horas como mínimo. Después de completados los 5 días de terapia, los pacientes con mejoría notoria fueron dados de alta para continuar con el tratamiento ambulatorio con ampicilina más gentamicina. El seguimiento se efectuó entre los 10 y los 12 días y entre los 21 y los 30 días después del alta. Se calculó el riesgo relativo (RR), con los intervalos de confianza del 95%. A fin de identificar los factores predictivos de fracaso terapéutico a los 5 días y de muerte a los 30 días se calcularon los RR de un grupo seleccionado de variables y aquellas con significación estadística se incluyeron en un modelo de regresión logística multivariado.

Resultados

Entre 2000 y 2004 se reclutaron 958 niños de entre 2 a 59 meses, con NMGAC: 479 fueron asignados al grupo A y 479 al grupo B. Al inicio, las características de los niños de los 2 grupos fueron semejantes. El 95% mostró buena adhesión a la terapia.

El índice de fracaso terapéutico al quinto día de tratamiento fue del 13.6% (n = 131). El índice de falta de respuesta fue mayor entre los enfermos del grupo B (RR de 1.43). El fracaso terapéutico habitualmente estuvo asociado con el cambio farmacológico por diversos motivos (n = 71) o con la persistencia o el agravamiento de la enfermedad (n = 31). Con la excepción de la persistencia de la NMGAC, el resto de los factores fue más común en el grupo B, aunque sólo el cambio en el tratamiento antibiótico alcanzó significación estadística.

En el análisis de variables únicas, el mal estado de inmunización, el sexo femenino, la hipoxemia y la administración de cloranfenicol fueron factores asociados con el fracaso terapéutico. En el modelo de variables múltiples, sólo los 3 primeros parámetros se asociaron con el riesgo de fracaso terapéutico.

El 9.1% de los pacientes (n = 87) no respondió al tratamiento hacia las 48 horas; el porcentaje de fracaso terapéutico en ese momento fue más alto entre los enfermos asignados a cloranfenicol (54% en comparación con un 33% en el grupo A, RR de 1.6) Asimismo, la incidencia acumulada de fracaso terapéutico entre los días 10 y 21 fue más alta en los enfermos del grupo B; los motivos fueron los mismos que se asociaron con el fracaso del tratamiento hacia el quinto día.

Veinticuatro de los 65 fallecimientos registrados se produjeron después del fracaso terapéutico. Cuarenta y seis pacientes (74%) fallecieron en el transcurso de las 48 horas que siguieron al enrolamiento. En el análisis de variables múltiples, el estado de inmunización, el sexo femenino y la hipoxemia fueron factores predictivos independientes de mortalidad.

Al inicio del estudio se efectuó un estudio microbiológico en 474 niños del grupo A y en 471 pacientes del grupo B. S. aureus y S. pneumoniae fueron los gérmenes identificados con mayor frecuencia. La mayoría de las cepas de S. pneumoniae fue susceptible al cloranfenicol o a la ampicilina; todas fueron sensibles a las cefalosporinas de tercera generación. La mitad de las cepas de S. aureus fue susceptible al cloranfenicol y el 42% lo fue a la ampicilina.

El fracaso del tratamiento a los 21 días fue significativamente más probable en los pacientes con bacteriemia en el momento del ingreso al estudio, en especial cuando estuvo involucrado S. pneumoniae. Un análisis de subgrupos en los niños con bacteriemia reveló mayor riesgo de fracaso terapéutico a los 5, a los 10 y a los 21 días en relación con el tratamiento con cloranfenicol, una situación que no se observó entre los pacientes del grupo A. El exceso de riesgo fue particularmente sustancial en los enfermos con bacteriemia por S. pneumoniae tratados con cloranfenicol; en ellos, el fracaso terapéutico fue 3 o 4 veces más probable en cualquiera de los momentos de evaluación, mientras que el fallecimiento fue 6 veces más frecuente. Por el contrario, la bacteriemia por S. aureus o por S. pneumoniae no elevó el riesgo de fracaso terapéutico o de muerte entre los pacientes que recibieron ampicilina más gentamicina.

Discusión

El tratamiento con cloranfenicol se asoció con una evolución más adversa en comparación con la combinación de ampicilina más gentamicina, en niños de entre 2 a 59 meses, con NMGAC. La mayor frecuencia de fracaso terapéutico en los pacientes asignados a cloranfenicol inyectable se observó a las 24 horas. El beneficio del tratamiento combinado fue particularmente notorio en los pacientes con bacteriemia por S. pneumoniae a pesar de que los estudios in vitro revelaron que el germen era sensible al cloranfenicol y a la ampicilina.

S. pneumoniae es una de las causas más comunes de meningitis en los niños con neumonía. En este sentido, las propiedades bacteriostáticas del cloranfenicol no serían suficientes para eliminar el microorganismo del sistema nervioso central; este hecho explicaría el índice de mortalidad más elevado en los pacientes que recibieron cloranfenicol. Al igual que en estudios previos, el sexo femenino se asoció independientemente con una evolución más desfavorable. La hipoxemia fue otro de los factores que predijo el fracaso terapéutico y la muerte.

En opinión de los autores, los resultados de este estudio sugieren la superioridad del tratamiento antibacteriano combinado con ampicilina más gentamicina en el tratamiento de la NMGAC en niños de 2 a 59 meses. Por ende, las recomendaciones vigentes de la OMS deberían ser revisadas, agregan por último los expertos.

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