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La Combinación de Propionato de Fluticasona más Salmeterol Reduce el Indice de Exacerbaciones Agudas en los Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

  • AUTOR : Ferguson G, Anzueto A, Kalberg C y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Effect of Fluticasone Propionate/Salmeterol (250/50 µg) or Salmeterol (50µg) on COPD Exacerbations
  • CITA : Respiratory Medicine 102(8):1099-1108, Ago 2008
  • MICRO : En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el tratamiento combinado con propionato de fluticasona más salmeterol, en dosis de 250 y 50 µg dos veces por día, reduce considerablemente el índice de exacerbaciones agudas moderadas a graves.

Introducción

La obstrucción irreversible o parcialmente reversible de la vía aérea es el hallazgo característico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los síntomas de la EPOC incluyen disnea, expectoración y tos. El agravamiento de las manifestaciones clínicas define a las exacerbaciones agudas (EA), durante las cuales, el tratamiento regular debe ser modificado.

Las EA comprometen significativamente la calidad de vida y se asocian con declinación más rápida de la función pulmonar y con aumento de la mortalidad. La obstrucción más grave de la vía aérea, la edad avanzada y el antecedente de EA previas son factores predictores independientes de nuevas EA y de la necesidad de internación. La prevención de las EA representa uno de los objetivos esenciales del tratamiento en enfermos con EPOC.

Diversos estudios revelaron que el uso del propionato de fluticasona (PF) en dosis de 500 µg dos veces por día en combinación con salmeterol (50 µg por aplicación) en el mismo inhalador se asocia con una reducción significativa del índice de EA, en comparación con la terapia aislada con salmeterol, con PF o con placebo. Asimismo, algunos trabajos revelaron que la utilización de una dosis inferior de PF (250 µg dos veces por día) también es beneficiosa en términos de obstrucción bronquial, de hiperinsuflación, de síntomas y de la capacidad para el ejercicio. Sin embargo, hasta la fecha no se estableció con exactitud el efecto de la combinación del PF y del salmeterol (PFS) en dosis de 250 y 50 µg, respectivamente, en los enfermos con EPOC, objetivo del trabajo actual.

Métodos

El estudio abarcó pacientes de 40 años o más con diagnóstico de EPOC y antecedente de tabaquismo. Los enfermos presentaban un cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF) antes del broncodilatador de 0.70 o más bajo, un VEF1 por debajo del 50% del valor esperado y antecedente de una o más EA de la EPOC en el año previo al estudio, que motivaron el tratamiento con corticoides por vía oral o antibióticos o la internación del enfermo. Se excluyeron los sujetos con diagnóstico de asma y los pacientes con comorbilidades importantes, entre otros criterios de exclusión.

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos. Se llevó a cabo en 94 centros de Estados Unidos y Canadá. Durante las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, los participantes fueron tratados con PFS (250/50 µg) dos veces por día, mediante un inhalador Diskus. Al finalizar esta etapa, los enfermos fueron aleatoriamente asignados a PFS 250/50 µg o a salmeterol, en dosis de 50 µg, dos veces por día durante 12 meses. Los pacientes fueron asignados a cada grupo en función de la reversibilidad del VEF1 (aumento del 12% o más o de 200 ml al menos después de la inhalación de albuterol) de manera de lograr una distribución homogénea. Durante la investigación no se permitió el uso de otros agonistas beta2 de acción prolongada, de albuterol en combinación con ipratropio, de agonistas beta2 por vía oral, de corticoides inhalatorios o de teofilina. Las EA se trataron con corticoides por vía oral y antibióticos.

El criterio principal de evaluación fue el índice anual de EA moderadas a graves. Los parámetros secundarios de análisis incluyeron el tiempo que transcurrió hasta la primera EA moderada o grave, el índice anual de exacerbaciones que motivaron la terapia con corticoides por vía oral y el VEF1 antes del tratamiento. Las manifestaciones clínicas, el uso de albuterol y los valores espirométricos fueron otros parámetros de análisis. Los pacientes completaron planillas diarias de síntomas, de despertares nocturnos y de utilización de la medicación de rescate. Los síntomas mayores fueron la disnea, la purulencia del esputo y el volumen de la expectoración. Los síntomas menores fueron la tos y las sibilancias, la fiebre, el dolor de garganta y la congestión y secreción nasales. La disnea se valoró en una escala de 5 puntos, mientras que la purulencia y el volumen de la expectoración se midieron en una escala de 2 puntos. Las EA se definieron en presencia del agravamiento de dos o más síntomas principales o de uno principal y uno menor, durante 2 o más días consecutivos. Las EA moderadas a graves se caracterizaron por el agravamiento de los síntomas respiratorios que obligó al tratamiento con corticoides o antibióticos o a la internación, mientras que las EA leves no motivaron estos cambios en la terapia. La utilización de antibióticos para el tratamiento de las infecciones respiratorias no se consideró una EA a menos que se asociara con el agravamiento de las manifestaciones clínicas de la EPOC. El estado de salud se conoció con el St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Se comparó el índice de exacerbaciones moderadas a graves en cada grupo de tratamiento con un modelo de regresión binomial negativa. El tiempo que transcurrió hasta la primera EA se estimó a partir de las curvas de Kaplan-Meier. Los hazard ratios (HR) para el tiempo hasta la primera EA moderada a grave se calcularon con el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados

Se reclutaron 782 enfermos, 516 de los cuales (66%) completaron la investigación. El 70% de los pacientes asignados a PFS completaron el estudio en comparación con el 62% de los sujetos asignados a salmeterol. Para la semana 13, el 18% de los pacientes tratados con salmeterol y el 9% de los asignados a PFS habían abandonado el estudio.

La probabilidad de interrupción prematura del estudio fue significativamente mayor entre los pacientes asignados al salmeterol, en cualquier momento de evaluación (p = 0.003). Los efectos adversos y la decisión del enfermo fueron las causas que con mayor frecuencia motivaron el abandono precoz del estudio. Las características demográficas, el antecedente de tabaquismo y la función respiratoria al inicio fueron semejantes en los dos grupos. El 93% de los participantes eran de raza blanca; la gran mayoría presentaba una obstrucción bronquial grave (VEF1 promedio antes de la inhalación del albuterol del 32.8%) y el 56% utilizaba corticoides inhalatorios aisladamente o en combinación con agonistas beta2 de acción prolongada en el momento de la pesquisa.

El índice promedio anual de EA moderadas a graves fue de 1.06 por paciente en el grupo asignado al tratamiento con PFS y de 1.53 por paciente en los individuos tratados con salmeterol (p < 0.001), con una diferencia entre los tratamientos de 0.695 y una reducción del 30.5% en el índice anual promedio de EA. El 54% y el 60% de los pacientes tratados con PFS y con salmeterol, respectivamente, presentaron al menos una EA moderada a grave en el transcurso del estudio. El índice anual promedio de EA que obligaron al uso de corticoides se redujo en un 40% en los pacientes asignados a la terapia combinada (p < 0.001). El índice anual promedio de cualquier tipo de EA (leves más moderadas a graves) fue sustancialmente inferior en los enfermos asignados a PFS respecto de los tratados con salmeterol (p = 0.002).

El tiempo hasta la primera EA moderada a grave fue significativamente más prolongado en los pacientes que recibieron PFS respecto de los asignados a salmeterol (HR de 0.75), con una reducción del riesgo del 25% (p = 0.003). El tratamiento combinado también redujo en un 25% la posibilidad de EA recurrentes (HR de 0.75; p < 0.001).

La duración de todas las EA moderadas a graves fue similar en los dos grupos; lo mismo ocurrió con el tiempo de recuperación. Las infecciones respiratorias fueron la causa más común de las EA.

Durante la fase previa a la inclusión en el estudio, el tratamiento abierto con PFS en dosis de 250 y 50 µg, respectivamente, dos veces por día se asoció con un incremento significativo del VEF1 matutino. Después de la aleatorización, el VEF1 previo al tratamiento disminuyó a lo largo de las 52 semanas de investigación en los dos grupos pero la reducción fue sustancialmente mayor entre los enfermos asignados al salmeterol, respecto de los que recibieron PFS (-82 ml; p < 0.001 y -12 ml; p = 0.592, respectivamente). Entre las semanas 1 y 52, los pacientes que recibieron salmeterol demandaron significativamente más medicación de rescate. Estos enfermos también presentaron un puntaje considerablemente más alto en la escala de la disnea. Los pacientes que recibieron PFS tuvieron una reducción importante del número de despertares nocturnos. En todos los enfermos se registró un agravamiento del estado de salud a juzgar por el puntaje total del SGRQ; sin embargo, el cambio fue más desfavorable en los pacientes asignados al salmeterol.

El 88% de los sujetos tratados con PFS y el 86% de los que recibieron salmeterol refirieron efectos adversos. En ambos grupos, los efectos adversos más comunes fueron la rinofaringitis y el dolor faríngeo y laríngeo, presentes en un porcentaje similar de los integrantes de ambos grupos. El 22% de los enfermos que recibieron PFS y el 20% de los tratados con salmeterol tuvieron efectos adversos graves; el más común fue el agravamiento de la EPOC que ocurrió en el 9% y en el 10% de los individuos tratados con PFS y con salmeterol, respectivamente. La neumonía fue más frecuente entre los pacientes que recibieron PFS (7%) en comparación con los tratados con salmeterol (4%). El 5% y 3%, respectivamente, presentaron efectos adversos graves asociados con la neumonía. La candidiasis y la disfonía también fueron más frecuentes en los sujetos que recibieron PFS. Los trastornos oculares y óseos ocurrieron con la misma frecuencia en ambos grupos.

Discusión

Los resultados de este estudio indican que el tratamiento durante 1 año con FPS en dosis de 250 y 50 µg, respectivamente, dos veces por día reduce significativamente (en un 30.5%) el índice de EA moderadas a graves en los pacientes con EPOC. Asimismo, el tratamiento combinado redujo el número de EA que requirieron el uso de corticoides por vía oral y prolongó el tiempo que transcurrió hasta la primera EA.

El objetivo del tratamiento abierto, en las dos semanas previas a la inclusión en la investigación a doble ciego, fue estandarizar la terapia y reducir la probabilidad de una EA por el tratamiento subóptimo. Otros trabajos mostraron resultados similares; sin embargo, en ellos no se incluyeron pacientes con un riesgo elevado de presentar EA tal como ocurrió en la investigación actual.

La inflamación crónica es una característica primordial de la EPOC de cualquier gravedad. En estos enfermos, la mayoría de las EA obedecen a la infección viral o bacteriana que se asociaría con un mayor reclutamiento de neutrófilos y de eosinófilos en el pulmón. El PF ejerce efectos antiinflamatorios en la EPOC. La mayor incidencia de neumonía en los enfermos que recibieron la terapia combinada, en comparación con los tratados sólo con salmeterol, representa por el momento un motivo de preocupación. El mismo efecto se observó en dos estudios previos con PF en dosis de 500 µg dos veces por día, aisladamente o en combinación con salmeterol. Sin embargo, añaden los autores, se requieren ensayos prospectivos y con definiciones clínicas precisas para establecer con certeza el papel de los corticoides inhalatorios en el riesgo de neumonía, en pacientes con EPOC.

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