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Los Estudios Actualmente en Marcha Serán de Gran Ayuda para Establecer el Papel de los Nuevos Agentes Inmunomoduladores en el Tratamiento de las Vasculitis Autoinmunes

  • AUTOR : Lee R, D’Cruz D
  • TITULO ORIGINAL : Novel Therapies for Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis
  • CITA :  Drugs 68(6):747-770, 2008
  • MICRO : Las vasculitis asociadas con la presencia de anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos representan un grupo muy heterogéneo de enfermedades, asociadas con elevada morbimortalidad. En los últimos años se comunicaron resultados alentadores con el uso de nuevos agentes inmunomoduladores pero se requiere de investigación a mayor escala para establecer con certeza el papel de estas modalidades de terapia.

Introducción

La granulomatosis de Wegener (GW), el síndrome de Churg Strauss y la poliangeítis microscópica son algunas de las vasculitis que afectan a los pequeños vasos; se caracterizan por la infiltración leucocitaria y la destrucción de los vasos sanguíneos. Los pacientes con estas vasculitis presentan en su suero anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA [anti-neutrophil cytoplasmic antibody]); de allí que se las conoce como vasculitis asociadas con los ANCA. Las lesiones del tracto respiratorio superior y la glomerulonefritis son algunas de las manifestaciones clínicas habituales de las VAA.

Patogenia

En la GW, los ANCA están dirigidos contra la proteinasa 3 de los neutrófilos; la inmunofluorescencia muestra un patrón citoplasmático de fijación. En cambio, en la poliangeítis microscópica y en el síndrome de Churg Strauss, la fijación es periférica porque los anticuerpos tienen como blanco a la mieloperoxidasa de los neutrófilos (una enzima lisosomal unida a la membrana). Sin embargo, añaden los autores, ocasionalmente hay superposición de patrones; el antígeno específico puede identificarse mediante enzimoinmunoensayo en laboratorios especializados. Diversos estudios han mostrado que los ANCA participan en la patogenia de estas vasculitis. De hecho, estos anticuerpos activan los polimorfonucleares y participan en la interacción de estas células con el endotelio. El título de los ANCA se correlaciona con la actividad de la enfermedad. No obstante, algunos pacientes con VAA inactiva pueden tener títulos elevados de ANCA y viceversa. Este fenómeno sugiere que los ANCA son necesarios pero insuficientes para que se produzca daño vascular.

Tratamientos tradicionales

La ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/día por vía oral representa la estrategia estándar de tratamiento en las VAA. Sin embargo, este esquema se asocia con toxicidad grave. Los efectos adversos más frecuentes incluyen la cistitis hemorrágica, el cáncer de vejiga, la toxicidad de la médula ósea, la esterilidad y el aumento del riesgo de infecciones, ocasionalmente graves. La administración en “pulsos” intravenosos permite reducir la dosis total y la toxicidad. Los resultados preliminares de un estudio al respecto sugieren que esta forma de administración se asocia con eficacia similar; sin embargo, el índice de recidivas podría ser más alto.

La azatioprina inhibe la síntesis de purinas, tiene mejor perfil de seguridad en comparación con la ciclofosfamida y se la utiliza como terapia de mantenimiento.

El metotrexato (MTX) afecta la adhesión de los neutrófilos y disminuye la liberación de metabolitos tóxicos y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF). Un estudio reveló los mismos índices de remisión en los pacientes con VAA tratados con ciclofosfamida o MTX en combinación con corticoides. No obstante, cuando se interrumpe la terapia, los dos esquemas se asocian con elevado índice de recaídas. El tratamiento sólo con corticoides no es una modalidad aceptada en estas vasculitis.

Nuevas opciones de tratamiento

La toxicidad de las terapias tradicionales es considerable. En los últimos años surgió gran interés por el uso de agentes biológicos; por ejemplo, los anticuerpos monoclonales y otros agentes inmunomoduladores. Todavía ninguno de estos fármacos ha sido aprobado para el tratamiento de las VAA, ya que para la mayoría de ellos los estudios fueron pequeños. Casi todos estos fármacos se utilizan sólo en centros especializados y en el contexto de estudios de investigación. En esta revisión, los autores resumieron la eficacia y la tolerancia de estas nuevas opciones a partir de una búsqueda de artículos publicados en Medline y EMBASE entre 2002 y 2007.

Nuevos tratamientos para las VAA

Antagonistas del TNF-alfa

El TNF-alfa es una citoquina que desempeña un papel primordial en la respuesta inflamatoria de fase aguda. Es liberado por los macrófagos, los linfocitos y los monocitos. Los estudios histológicos de muestras de tejido renal de los pacientes con VAA indicaron que el TNF-alfa se produce en el riñón. En los modelos experimentales, activa los neutrófilos y aumenta la desgranulación de estas células, en respuesta a los ANCA.

Etanercept. Es una proteína humana recombinante que incluye dos receptores solubles del TNF-alfa, unidos a la región Fc de la IgG1. El etanercept se parece a los receptores solubles del TNF-alfa, de manera tal que neutraliza el TNF-alfa libre. En pacientes con artritis reumatoidea, el etanercept disminuye la actividad de la enfermedad. En un estudio en 20 pacientes con GW, esta droga se asoció con reducción considerable de la actividad de la vasculitis. Los efectos adversos consistieron en reacciones locales, neutropenia y elevación de las enzimas hepáticas. En cambio, una investigación más amplia, en 180 pacientes, no mostró beneficios con el etanercept. Además, el tratamiento fue considerablemente más tóxico que el placebo (tumores sólidos, osteomielitis, toxicidad medular y diabetes).

Infliximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el TNF-alfa. Se une a este factor soluble y al unido a la membrana. Es un agente útil en la artritis reumatoidea. En un trabajo, 5 de los 6 pacientes con GW tratados con infliximab -en combinación con ciclofosfamida y corticoides- lograron la remisión completa y la dosis de corticoides pudo reducirse. Durante el seguimiento de 12 meses no se observaron recidivas ni efectos adversos graves. La dosis recomendada es de 5 mg/kg cada 4 semanas. En un estudio francés, el infliximab se asoció con remisión de la vasculitis sistémica sin el uso simultáneo de inmunosupresores. Sin embargo, añaden los autores, ninguno de los trabajos con infliximab abarcó un grupo control, de manera tal que se complica la interpretación de los resultados.

Etanercept en comparación con infliximab. Los dos fármacos tienen estructura y parámetros farmacodinámicos diferentes. Aunque la información en conjunto no avala el uso del etnarcept en las VAA, los resultados con el infliximab han sido más alentadores, tal como se observó en la enfermedad de Crohn, otra patología granulomatosa.

El perfil de seguridad de los antagonistas del TNF-alfa todavía no se conoce con precisión pero el riesgo de aparición de neoplasias y de infecciones merece una consideración particular. En especial, la tuberculosis podría ser la complicación más frecuente en relación con el uso del infliximab en comparación con el etanercept. Los dos fármacos pueden inducir la formación de autoanticuerpos y, ocasionalmente, un síndrome similar al lupus. Por el momento, los antagonistas del TNF-alfa no se consideran una opción útil para los pacientes con VAA.

Depleción de los linfocitos B

Las lesiones granulomatosas de la GW presentan linfocitos B CD20+ que forman estructuras semejantes a las de los folículos linfoides. Estas células estarían particularmente involucradas en la producción de los ANCA.

Rituximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al CD20 y ocasiona depleción de los linfocitos B maduros y los linfocitos pre-B. El rituximab, en cambio, no afecta las células plasmáticas productoras de anticuerpos (CD20-). El fármaco se utiliza en pacientes con linfomas no Hodgkin y en aquellos con artritis reumatoidea. La eficacia en las vasculitis sería muy inferior. Un grupo refirió que las lesiones granulomatosas de los senos paranasales o retroorbitarias no responderían al rituximab o tardarían más en hacerlo. En estos casos, este fármaco debería utilizarse en combinación con otros. En los estudios con rituximab, el tiempo hasta la recidiva varió entre los 12 y los 18 meses (mediana).

En resumen, señalan los expertos, la mayoría de los trabajos revisados sobre el rituximab reveló mejoría clínica o remisión. El nivel de linfocitos B desciende considerablemente aproximadamente al mes de comenzada la terapia; al mismo tiempo, la actividad de la enfermedad disminuye. La depleción de los linfocitos B en general se acompaña de una reducción del título de los ANCA, pero la relación entre ambos fenómenos es compleja: por ejemplo, en algunos casos, la negativización de los anticuerpos persiste después de la recuperación de las células B. Sin duda, cuando se conozca mejor el efecto del tratamiento sobre otras células que expresan el CD20 se comprenderán mejor los cambios asociados con el tratamiento. Las células plasmáticas productoras de los ANCA son CD20- y, por lo tanto, no son susceptibles a la acción del rituximab. Por su parte, las células CD20+, presentes en los granulomas, podrían tener una sensibilidad diferente al rituximab en comparación con las células circulantes. Un nuevo tratamiento con el fármaco, cuando se produce la recidiva, por lo general es eficaz. Sin embargo, cabe recordar que la recaída serológica no necesariamente se asocia con la recidiva clínica. Aunque la dosis óptima del agente todavía no se estableció, habitualmente se utilizan 375 mg/m2 en infusiones semanales, al igual que en el linfoma y en otras enfermedades del tejido conectivo. No obstante, la eficacia varía considerablemente de un paciente a otro. Uno de los fenómenos que participan en esta variabilidad está asociado con los anticuerpos contra el fármaco que inhiben su actividad. Además, el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión se incrementa en los pacientes que generan estos anticuerpos. Tal como sucede con otros tratamientos inmunosupresores, el riesgo de infecciones es uno de los principales efectos adversos. Las infecciones por herpes zoster y por el virus influenza pueden ser graves. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda rastrear la infección por el virus de la hepatitis B (VHB); los pacientes portadores del antígeno de superficie del VHB deben ser controlados estrictamente. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es otra complicación infecciosa a considerar. Es una enfermedad desmielinizante de la sustancia blanca, rápidamente progresiva y potencialmente fatal.

En resumen, el tratamiento con rituximab podría ser eficaz en algunos pacientes con VAA. Es posible que su utilidad sea menor en las vasculitis con lesiones predominantemente granulomatosas. Sin embargo, añaden los autores, debido a que los estudios al respecto incluyeron un número escaso de sujetos y que no fueron controlados, las conclusiones no son definitivas. Un aspecto especial que deberá evaluarse en las investigaciones futuras tiene que ver con la necesidad de continuar con otras terapias. La mayoría de los estudios abarcó pacientes con características clínicas particulares y, por lo tanto, las observaciones no son aplicables a todos los pacientes con VAA.

Depleción de los linfocitos T

Los pacientes con VAA tienen mayor número de linfocitos T en la circulación, en especial de linfocitos CD8+. En los granulomas predominan las células T CD28- que inducen respuestas colaboradoras de tipo 1 asociadas con la producción de interferón gamma y de TNF-alfa, que favorecen la infiltración de los granulomas con monocitos. Los linfocitos CD4+CD28- son células de memoria y podrían contribuir en la persistencia de la lesión inflamatoria. Sin embargo, la cantidad de células CD28- no se correlaciona directamente con la actividad de la enfermedad.

Alemtuzumab. El anticuerpo monoclonal anti-CD52 destruye los linfocitos y los macrófagos CD52+. En un estudio pequeño, este fármaco fue eficaz en inducir la remisión de las lesiones granulomatosas. Sin embargo, el 27% de los pacientes presentó infecciones graves. Por el momento, se lo considera una opción experimental.

Globulina antitimocítica y trasplante de precursores hematopoyéticos. La globulina antitimocítica incluye anticuerpos policlonales contra los antígenos de superficie de los linfocitos T. Se prepara en caballos o en conejos. Los anticuerpos reducen rápidamente la cantidad de linfocitos T, como consecuencia de la lisis mediada por el complemento y de la captación en el sistema reticuloendotelial.

Algunos trabajos a pequeña escala revelaron que esta estrategia de terapia puede ser de ayuda en los pacientes con GW y glomerulonefritis rápidamente progresiva. Los efectos adversos más graves incluyen las infecciones y la enfermedad del suero asociada con el depósito de complejos de antígenos y anticuerpos. Un estudio que abarcó 15 pacientes que no toleraban la ciclofosfamida o con GW refractaria mostró buena respuesta. Las infecciones pulmonares, no obstante, pueden ser una complicación fatal. Se estima que unos 700 sujetos con enfermedades autoinmunitarias han sido tratados con trasplante autólogo o alogénico de precursores hematopoyéticos. Un pequeño número de sujetos con VAA fue sometido a esta forma de terapia, con una respuesta relativamente satisfactoria; no obstante, un porcentaje considerable presentó complicaciones fatales.

Inmunosupresión linfocitaria inespecífica

Mofetil micofenolato. Es un derivado fúngico, relacionado con la azatioprina. Inhibe específicamente la proliferación de los linfocitos activados. La administración de 2 g por día, después de la inducción de la remisión con ciclofosfamida y corticoides, se asoció con buenos resultados en 10 de 11 pacientes con VAA grave generalizada y glomerulonefritis necrotizante. El índice de recidivas, empero, fue considerable. Otro trabajo que abarcó 51 sujetos mostró resultados similares. Más recientemente se utilizó mofetil micofenolato (MMF) en combinación con prednisona, una estrategia que podría resultar más beneficiosa.

Leflunomida. Inhibe la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenada que interviene en la síntesis de ribonucleótidos pirimidínicos. La inhibición de la enzima se asocia con la activación de la proteína p53 que frena la progresión del ciclo celular. El resultado final es la supresión de la expansión clonal de los linfocitos B y la producción de autoanticuerpos. Este fármaco se utiliza en pacientes con artritis reumatoidea. Una ventaja particular, a diferencia de otros agentes inmunosupresores, es que no aumentaría el riesgo de infecciones por patógenos oportunistas o de síndromes linfoproliferativos. Un estudio realizado en 2007 en 54 sujetos con GW generalizada comparó la leflunomida con el MTX y reveló que la primera es más eficaz.

15-deoxispergualina. Evita la maduración de las células T y B. Los resultados de los estudios al respecto sugieren que este fármaco podría ser igual de eficaz que la ciclofosfamida y superior al MMF. Sin embargo, todavía no es un agente para uso clínico.

Inhibición de los ANCA

La IgG administrada por vía intravenosa (2 g/kg en 5 días) inhibiría la interacción entre los ANCA y los antígenos blanco. En un estudio en pacientes con VAA persistente, la infusión de IgG se asoció con reducción del Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) del 50% o más en 14 de los 17 pacientes tratados. El efecto, sin embargo, sólo persistió durante 3 meses.

La plasmaféresis es un procedimiento que ayudaría a eliminar los autoanticuerpos y las citoquinas posiblemente involucradas en las vasculitis. La plasmaféresis se asoció con buenos resultados en sujetos con enfermedad renal, estrategia que retrasaría la disfunción renal terminal. También podría ser útil en los pacientes con hemorragia alveolar difusa.

Antibióticos

Los pacientes con GW habitualmente son portadores nasales de S. aureus. Los primeros estudios con la combinación de trimetoprima con sulfametoxazol, sin embargo, no fueron exitosos.

Estudios en marcha

Diversos ensayos actualmente en marcha tienen como objetivo evaluar la eficacia de las nuevas estrategias terapéuticas mencionadas en pacientes con VAA. Entre ellos, cabe mencionar la investigación que compara el efecto del rituximab con el de la terapia estándar con ciclofosfamida más azatioprina, el estudio de comparación del MMF y la azatioprina y el trabajo con abatacept. Las limitaciones principales de los estudios realizados hasta la fecha tienen que ver con el escaso número de pacientes incluidos, con la diversidad de pacientes en términos de manifestaciones clínicas (formas vasculíticas y granulomatosas) y con las definiciones aplicadas en cada investigación. El BVAS representa un instrumento estandarizado para evaluar la magnitud de los síntomas y de los signos; esta escala sin duda será de gran ayuda en la comparación de los trabajos. La toxicidad es un punto especial a considerar con cualquiera de estas nuevas modalidades de tratamiento. Para ello es necesaria la comunicación de los resultados, mediante programas internacionales específicos.

Conclusiones

Las opciones de terapia para los pacientes con VAA son limitadas. El esquema tradicional propuesto por Pauci y col., que consiste en la combinación de ciclofosfamida y corticoides, se considera estándar, ya que se asoció con una reducción considerable de la mortalidad. Las nuevas estrategias deberían, en la medida de lo posible, reducir la toxicidad asociada con esta terapia. Algunos esquemas son más seguros pero no se asocian con los mismos beneficios. Por el momento, la mayoría de los nuevos agentes sólo son aplicables en el contexto de estudios de investigación, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica

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