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Mecanismos de Alteración de la Secreción de Insulina Mediada por GLP-1

  • AUTOR : Herzberg-Schäfer S, Heni M, Fritsche A y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Impairment of GLP1-Induced Insulin Secretion: Role of Genetic Background, Insulin Resistance and Hyperglycaemia
  • CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(3):85-90, Oct 2012
  • MICRO : La resistencia a GLP-1 y la alteración en la secreción de insulina que ésta genera explican en parte la reducción del efecto incretínico en los pacientes con diabetes tipo 2. Esta resistencia puede deberse a factores genéticos y se acentúa en el contexto de hiperglucemia.

Introducción

La secreción de insulina mediada por el polipéptido inhibidor gástrico (PIG) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) son de gran importancia en la regulación de la homeostasis de la glucosa, dado que en sujetos sanos son responsables del 70% de la insulina secretada en forma posprandial, en igual proporción cada uno. Este fenómeno se llamó efecto incretínico, que se definió como la diferencia entre la secreción de insulina inducida por la administración oral de glucosa en comparación con la intravenosa, a un mismo nivel de glucemia
El efecto incretínico está reducido en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2), del 70% a un 30%, e incluso en individuos con intolerancia a la glucosa, posiblemente debido a reducción en la secreción de PIG y GLP-1, o bien por una menor acción de estos sobre las células beta, con resistencia incretínica. En la actualidad se cree que el segundo mecanismo es el responsable de esta alteración, dado que la administración exógena de PIG no produjo una mejor secreción de insulina en pacientes con DBT2. Asimismo, hay pruebas de que también existe resistencia a GLP-1 en esta enfermedad. Se demostró una reducción del efecto de GLP-1 del 30% sobre las células beta en sujetos con DBT2, y una disminución de 3 a 5 veces en la secreción de insulina tras la administración de glucosa y GLP-1. Los autores realizaron pinzamiento hiperglucémico modificado con administración de GLP-1 y arginina y detectaron reducción de la primera fase de secreción de insulina mediada por la glucemia y el GLP-1 en sujetos con intolerancia a la glucosa. La respuesta aguda al GLP-1 fue la más afectada, dado que fue del 19% del valor medio en los individuos sin intolerancia a la glucosa, mientras que la respuesta a la glucemia llegó al 40% de esa media. Los pacientes con antecedentes familiares de DBT2 tuvieron una respuesta significativamente menor a la secreción mediada por GLP-1. Es de especial relevancia el papel del GLP-1, ya que en la actualidad sus análogos y los inhibidores de las enzimas que lo degradan se utilizan como tratamiento farmacológico en la DBT2.

Tratamiento de la DBT2 con análogos de GLP-1

Existen pruebas de que un porcentaje de los individuos con DBT2 obtienen beneficios, en términos de reducción de los valores de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y del peso corporal, con los agonistas del GLP-1. Sin embargo, una revisión reciente detectó que la disminución de la hemoglobina era de una media de aproximadamente el 1%, aunque dicho trabajo incluyó a pacientes que no respondieron al tratamiento, que podrían representar hasta 30% del total. Se postuló que, a mayor duración del tiempo de evolución de la diabetes, el efecto sobre la HbA1c podría ser menor.
El uso de pinzamiento hiperglucémico modificado con infusión de GLP-1 y un bolo de arginina permitió el estudio, en una sola sesión, de la primera y la segunda fases de la secreción de insulina inducida por glucosa y GLP-1, y la secreción inducida por la suma de glucosa, GLP-1 y arginina, que ocasiona la máxima liberación de insulina y se corresponde con la masa de células beta del individuo. Este método permite caracterizar la secreción de insulina en forma clínica para luego realizar análisis genético de los distintos subgrupos de individuos, con antecedentes familiares de diabetes o sin ellos o de diabetes gestacional, e identificar el riesgo de distintos genes sobre cada aspecto de la función de las células beta. Algunos genes candidatos para riesgo de diabetes fueron identificados en estudios de asociación del genoma completo (genome-wide association study) que, en general, afectan la secreción inducida por glucosa, pero que en algunos casos modifican el efecto de GLP-1.

Factores genéticos y metabólicos que modifican la secreción de insulina mediada por GLP-1

Mediante el pinzamiento hiperglucémico modificado se demostró que la carga hereditaria de la respuesta de la insulina a la combinación de glucosa y GLP-1 era del 53%, y se identificó loci de riesgo de DBT2 asociados específicamente con la acción o secreción de GLP-1. La variación en TCF7L2 alteró la vía se señalización WNT, mientras que las variantes en WFS1 modificaron la acción incretínica. Ambos mecanismos generaron finalmente reducción de la secreción de insulina y aparición de DBT2. La variación de KCNQ1 afectó la secreción de GLP-1 y la de insulina mediadas por glucosa, si bien no modificó la secreción de insulina por GLP-1. La carga de alelos de riesgo demostró un efecto aditivo sobre la secreción de insulina; la alteración en TCF7L2 tuvo el mayor impacto, mientras que en aquellos portadores de los 3 cambios aquí descritos la secreción se redujo 15% durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa, en comparación con quienes no portaban estos alelos.
La sumatoria de alelos de riesgo se asoció con una mayor alteración en la función de las células beta, y hubo relación entre la secreción y la sensibilidad a la insulina, ya que cuando había baja sensibilidad se observó menor secreción y era más probable que hubiera mayor número de alelos de riesgo. El alelo de riesgo TCF7L2 rs7903146 no alteró la secreción mediada por GLP-1 ni por PIG, pero sí provocó reducción en la secreción por esta vía tanto en sujetos con resistencia a la insulina como en los que no la tenían. Un estudio donde se indujo resistencia a la insulina mediante cambios en la dieta y el estilo de vida y tratamiento con hormonas esteroides produjo una reducción en el efecto incretínico, que se atribuyó a la resistencia a la insulina generada artificialmente; no obstante, no se realizó genotipificación de los individuos y, además, es difícil extrapolar los resultados de este modelo a la DBT2. Los autores postularon que la hiperglucemia crónica, y no la resistencia a la insulina, era responsable de la alteración en la secreción mediada por GLP-1. Esto fue apoyado por otro estudio donde se evaluaron pacientes con DBT2 y se detectó mejoría en la sensibilidad a GLP-1 luego de una normalización de las glucemias con un tratamiento intensivo con insulina exógena.
Los autores concluyen que existen pruebas de la resistencia a GLP-1 inducida genéticamente, y resistencia incretínica mediada por hiperglucemia. Dado que la secreción de insulina por GLP-1 depende de niveles elevados de glucemia, la combinación de hiperglucemia con un factor genético amplificaría la alteración en la secreción por esta vía. Esto se comprobó en este estudio, cuando se observó el efecto del aumento de la glucemia sobre sujetos con alelos de riesgo. Es de destacar que sólo los portadores de estos alelos se ven beneficiados en cuanto a la secreción de insulina con los cambios en el estilo de vida, que disminuyen los niveles de glucemia, lo que probablemente se deba a la optimización de la función de GLP.

Conclusiones

La resistencia a GLP-1 y la alteración en la secreción de insulina que ésta genera son probablemente aspectos clínicos importantes en la historia natural de la DBT2, dado que explica en parte la reducción del efecto incretínico y puede ser observada incluso en estados prediabéticos. La identificación de este mecanismo tiene gran relevancia ya que se encuentran en aumento los fármacos que actúan a nivel de GLP-1. No se puede descartar la hipótesis de que la reducción en la masa de células beta sea la responsable de la alteración en la función de GLP-1, pero se han identificado alelos de riesgo en los genes TCF7L2 y WFS1 que podrían estar asociados con esta disfunción, y es posible que la hiperglucemia interactúe con estas variantes genéticas para ocasionar resistencia a GLP-1.
Son necesarios estudios de farmacogenética para identificar quiénes tendrán respuesta a GLP-1 y a otros fármacos que actúan sobre la hiperglucemia mediante incretinas. La resistencia a GLP-1 podría ser una causa importante de falta de respuesta, y la alta prevalencia de alelos de riesgo podría llevar a que casi un tercio de los individuos diabéticos no se beneficien con los medicamentos que actúan por esta vía. Dado que este efecto se acentúa en el contexto de la hiperglucemia, es posible que estos pacientes se beneficien con la normalización de sus glucemias mediante tratamiento con insulina antes de actuar sobre el GLP-1.

Ref : ENDO, CLMED.

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