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Resumen las Propiedades y las Aplicaciones del Doripenem

  • AUTOR : Matthews S, Lancaster J
  • TITULO ORIGINAL : Doripenem Monohydrate, A Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic
  • CITA : Clinical Therapeutics 31(1):42-63, Ene 2009
  • MICRO : El doripenem es un nuevo carbapenémico de amplio espectro, aprobado para el tratamiento de infecciones urinarias e intraabdominales graves. Se ha demostrado su actividad sobre diferentres microorganismos, incluidos distintos gérmenes productores de beta-lactamasas.

 

Introducción y métodos

El monohidrato de doripenem (DOR) es un antibiótico carbapenémico de amplio espectro, con actividad sobre microorganismos aerobios grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Fue aprobado por la FDA en 2007 para el tratamiento de las infecciones complicadas intraabdominales (ICIA) y urinarias (IUC), mientras que el laboratorio fabricante ha propuesto su uso para la terapia de las neumonías intrahospitalarias.

En este estudio, los autores efectúan una evaluación de la información actual acerca de las propiedades farmacológicas del DOR. Para ello, realizaron una revisión de la bibliografía publicada en inglés entre 1996 y 2008 en las bases de datos Medline y Biosis.

Química y mecanismo de acción

El DOR es un antibiótico carbapenémico sintético con modificaciones en su estructura molecular vinculadas con la resistencia a la acción de las beta-lactamasas y a la degradación por la actividad de la dehidropeptidasa tipo 1.

Los efectos bactericidas de este fármaco se atribuyen a la inhibición de un grupo de enzimas bacterianas denominadas proteínas ligadoras de penicilina (PLP), las cuales forman parte de los mecanismos de biosíntesis de la pared celular de estos microorganismos. La afinidad del DOR para las distintas PLP varía en función de cada bacteria. En modelos in vitro, se estableció que la concentración inhibitoria mínima (CIM) para Steptococcus anginosus, Acinetobacter baumannii, enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa es < 0.12 µg/ml, < 1 µg/ml, < 0.5 µg/ml y < 2 µg/ml, en orden respectivo.

En relación con otros antibióticos, el DOR presenta una actividad destacada contra microorganismos grampositivos, como estafilococos, Enterococcus faecalis y estreptococos del grupo viridans. Por otra parte, se observan pequeñas diferencias entre los 4 carbapenémicos estudiados en cuanto a la actividad sobre Streptococcus pneumoniae.

De acuerdo con los resultados obtenidos en experiencias in vitro, se verificaron efectos similares del DOR y el meropenem sobre los gérmenes de los géneros Enterobacter y Citrobacter, así como sobre Proteus mirabilis. En cambio, parece 2 veces más activo que el meropenem sobre P. aeruginosa. Sin embargo, su actividad sobre las cepas del género Acinetobacter es menor que la del imipenem. En relación con las bacterias anaerobias, el DOR se vincula con efectos comparables con los de otros carbapenémicos.

Mecanismos de resistencia

El DOR y los demás antibióticos carbapenémicos se caracterizan por su estabilidad ante la acción de las diversas beta-lactamasas, incluidas las de espectro extendido (BLEE). Estas enzimas se transmiten por medio de plásmidos y provocan la hidrólisis de las penicilinas y las cefalosporinas, entre otros. En modelos in vitro, tanto las cepas habituales de Escherichia coli y de Klebsiella pneumoniae, como aquellas variedades productoras de BLEE presentan una sensibilidad al DOR del 100% para una concentración umbral < 4 µg/ml. En experiencias de laboratorio se observó una actividad favorable del DOR sobre cepas de Serratia marcescens y del género Enterobacter con capacidad para producir la beta-lactamasa AmpC.

A pesar del amplio espectro de los carbapenémicos, los autores recuerdan que algunos microorganismos se caracterizan por una resistencia intrínseca a este grupo de medicamentos. Entre estas bacterias, se destacan Enterococcus faecium y las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM).

Entre otros mecanismos bacterianos de resistencia se mencionan la hidrolización y precipitación del DOR por acción de ciertas beta-lactamasas de clases A, B y D, así como la falta de expresión de la porina OprD, que resulta necesaria para la llegada del medicamento al interior de la célula bacteriana.

Farmacocinética

El DOR se administra por vía intravenosa. Tanto la concentración máxima como el área bajo la curva (ABC) se incrementan de modo proporcional a la dosis. De acuerdo con los datos, no es necesario el ajuste de la dosis en función de parámetros como el sexo, la edad o la raza. El ABC aumenta alrededor del 49% en los ancianos, como probable consecuencia del deterioro de la función renal asociado con el envejecimiento. No se dispone de información exacta acerca de la distribución tisular del DOR.

La unión a las proteínas plasmáticas es baja; se estima en 5.4% a 15.2%. El DOR no se metaboliza por medio del sistema citocromo P450. Por el contrario, este medicamento se transforma en un metabolito inactivo por acción de la dehidropeptidasa renal tipo 1. A diferencia del imipenem, el DOR es menos afectado por la actividad de esta enzima y no se requiere la administración conjunta de un inhibidor enzimático para alcanzar eficacia terapéutica. Se elimina por filtración glomerular y secreción tubular, con una tasa de excreción sin modificaciones metabólicas del 68% al 80%. La semivida es de 1 hora en sujetos sanos y puede prolongarse en los individuos con deterioro de la función renal.

Farmacodinámica e interacciones

La proporción del intervalo entre las dosis durante el cual las concentraciones de un antibiótico superan a la CIM se correlaciona con su actividad in vivo. Sobre la base de experiencias de laboratorio con animales, se efectuó un modelo de simulación para determinar la posología más apropiada para la administración de DOR en pacientes con alteraciones de la función renal. Los resultados obtenidos se utilizaron para el diseño de estudios de fase 3 con el objetivo de optimizar la eficacia del tratamiento antibiótico. Se determinó que la duración del efecto posantibiótico del DOR se asemeja a la observada para el imipenem en relación con S. aureus, K. pneumoniae, E. coli y P. aeruginosa.

Por otra parte, los carbapenémicos se asocian con una disminución de los niveles séricos de ácido valproico cuando se administran de manera simultánea. Se presume que estos antibióticos inducen un mayor metabolismo del ácido valproico por medio del aumento de la tasa de su conjugación hepática con ácido glucurónico. Por lo tanto, se recomienda el control de los niveles circulantes de ácido valproico si ambos fármacos se utilizan en conjunto. En cambio, no se describen interacciones del DOR con las isoenzimas del complejo citocromo hepático.

En modelos de interacción in vitro, el DOR parece asociarse con sinergia cuando se utiliza junto con la daptomicina en cultivos de SARM. No se verificaron efectos sinérgicos de utilidad ante la combinación de DOR con amikacina, cotrimoxazol o levofloxacina en presencia de cepas de P. aeruginosa o Acinetobacter resistentes al DOR.

Eficacia terapéutica

En el momento de la realización de la revisión bibliográfica, los estudios de fase 2 para la evaluación del DOR sólo se encontraban disponibles en formato de resumen. En estas síntesis, se describió que la administración de 250 a 1 000 mg diarios de DOR, divididos en 2 o 3 dosis, se asoció con adecuados niveles de tolerabilidad.

Si bien el fabricante de este antibiótico ha propuesto su utilización para el tratamiento de las neumonías intrahospitalarias, la FDA ha solicitado más cantidad de datos antes de aprobar esta indicación. En un estudio internacional multicéntrico se comparó la eficacia y la seguridad del DOR en relación con el imipenem en 248 sujetos con neumonía asociada con el respirador. Se demostró que las tasas de curación clínica de los pacientes tratados con DOR no fueron inferiores a las obtenidas con el uso de imipenem, con una incidencia de efectos adversos similar para ambos esquemas terapéuticos. En otro protocolo de diseño abierto que incluyó a 253 enfermos con neumonía intrahospitalaria, se comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento con DOR en relación con la asociación de piperacilina y tazobactam. Se confirmó la no inferioridad del DOR, con tasas de curación y de efectos adversos comparables para ambos esquemas terapéuticos. Como limitación en la interpretación de estos resultados, los autores advierten que, si bien en ambos protocolos se obtuvieron muestras de la vía aérea inferior para la realización de cultivos, no se describió la modalidad de procesamiento, la cual es útil para diferenciar la colonización de la infección.

Por otra parte, en otros 2 ensayos se comparó la eficacia y la seguridad de la administración de DOR en relación con el uso de meropenem en adultos con ICIA. En ambos estudios se confirmó la no inferioridad del DOR, con incidencias de efectos adversos y mortalidad similares en ambos grupos. En un protocolo de diseño aleatorizado y a doble ciego (n = 478) se demostró que el DOR no es inferior a la levofloxacina en función de la eficacia en el tratamiento de las IUC.

Efectos adversos

Las reacciones adversas que se asocian con mayor frecuencia con la administración de DOR son las náuseas, la diarrea y los vómitos, con un incidencia de infecciones por Clostridium difficile menor del 1%. La prevalencia de las reacciones por hipersensibilidad oscila entre el 1% y el 5%, y se recomienda evitar su administración en sujetos con antecedentes de anafilaxia o urticaria vinculados con los antibióticos beta-lactámicos. Entre los efectos adversos neurológicos se mencionan la cefalea y el insomnio. En los estudios de fase 3, los pacientes que sufrieron convulsiones durante el uso de DOR presentaban antecedentes de epilepsia o de hemorragia subaracnoidea. En modelos in vitro, se describió una baja tasa de unión del DOR a los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), el cual se considera el mecanismo de inducción de convulsiones durante el tratamiento con beta-lactámicos. El DOR se clasifica como un fármaco de categoría B para su administración en las embarazadas.

Conclusiones

El DOR se comercializa en EE.UU. y se recomienda la administración intravenosa de 500 mg cada 8 horas en infusiones que se extienden por 60 minutos. La duración del tratamiento varía en función de la enfermedad y la respuesta terapéutica.

Los expertos sintetizan que el DOR es un nuevo antibiótico carbapenémico con actividad sobre gérmenes grampositivos, gramnegativos y anaerobios, con estabilidad frente a diferentes beta-lactamasas. De acuerdo con los resultados de los estudios de fase 3, no es inferior a las terapias de elección para el tratamiento de la neumonía asociada con el respirador, las IUC y las ICIA. Como ocurre con otros nuevos antibióticos, se lo debe reservar para el tratamiento de las infecciones polimicrobianas graves o bien atribuidas a bacterias gramnegativas multirresistentes o a P. aeruginosa.

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