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Terapia de Reemplazo con Testosterona en el Hipogonadismo

  • AUTOR:Jones T
  • TITULO ORIGINAL:Testosterone Replacement Therapy
  • CITA:British Journal of Hospital Medicine 68(10):547-553, Oct 2007
  • MICRO: Las nuevas formulaciones del tratamiento de reemplazo con testosterona permiten alcanzar niveles hormonales cercanos a los fisiológicos en los pacientes con hipogonadismo. Dada la falta de datos sobre los efectos a largo plazo, se recomienda brindar información sobre los riesgos y beneficios de un tratamiento hormonal prolongado.

Introducción

El hipogonadismo es un síndrome clínico complejo que se confirma con el diagnóstico bioquímico del déficit de testosterona (TT). Por lo tanto, la terapia de reemplazo con TT (TRT) se utiliza para tratar esta afección, tanto en el caso del origen testicular como en la insuficiencia hipotalámica o hipofisaria. El hipogonadismo se asocia con otras comorbilidades, como la enfermedad coronaria, la diabetes y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Asimismo, la osteoporosis puede ser una consecuencia de la deficiencia de TT.

Los avances recientes en las nuevas formulaciones de la TRT posibilitan una administración más conveniente, que permite alcanzar niveles hormonales similares a los fisiológicos.

En este artículo, el autor propone una revisión de la fisiología, las causas, el diagnóstico y el tratamiento del hipogonadismo.

Fisiología y presentación clínica

La TT tiene variaciones circadianas en los varones, con un pico plasmático por la mañana (6 a 8 horas) y un valle entre las 18 y las 20. Asimismo, se describe un ritmo circanual, con niveles más elevados a fines del verano y principios del otoño y concentraciones más bajas a fines del invierno y en la primera etapa de la primavera. La producción de la TT en el hipotálamo está regulada por la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que estimula la liberación de las hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) desde la glándula hipófisis. La LH actúa sobre las células de Leydig del testículo para la síntesis y liberación de TT, mientras que la FSH se relaciona con el crecimiento testicular en la pubertad y con la espermatogénesis. Por otra parte, la TT ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la producción de GnRH en el hipotálamo.

En los varones adultos, la TT se asocia con el bienestar general, el estado de ánimo, la densidad mineral ósea, la masa muscular, la eritropoyesis, los caracteres sexuales secundarios y la función sexual normal. Si bien la hormona ejerce sus efectos a nivel genómico, por su acción sobre un receptor nuclear, se estima la existencia de otros mecanismos no genómicos. La degradación de la TT se realiza por medio de la aromatasa a estradiol o de la 5-alfa-reductasa al andrógeno activo dihidrotestosterona.

Cerca del 2% a 3% de la TT es detectada en la circulación como hormona libre, mientras que entre el 60% y 80% se encuentra unido a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y el 20% a 40% puede ligarse débilmente con la albúmina. Se sugiere que la fracción biodisponible surge de la suma de la TT libre con la que es transportada por la albúmina.

Cuando el hipogonadismo se manifiesta en la fase prepuberal, se caracteriza por signos y síntomas de retraso puberal: el tamaño pequeño del pene y los testículos según el orquidómetro de Prader, la presencia de criptorquidia, la escasez de vello axilar y pubiano, la longitud desproporcionada de los miembros superiores e inferiores o la baja estatura, la reducción de la masa muscular, ginecomastia, el hábito eunucoide y la ausencia de cambio en el tono de voz.

En cambio, en el período pospuberal los síntomas son de instalación lenta, por lo que el diagnóstico puede ser más difícil y debe sospecharse en caso de disminución de la libido, menor calidad de las erecciones o disfunción eréctil, astenia, reducción de la fuerza muscular y de la resistencia física, cambios en el estado de ánimo (tristeza, depresión, dificultad en la toma de decisiones), disminución de la estatura o aparición de fracturas (secundaria a osteoporosis), sudoración excesiva o, en casos graves, cambios en la frecuencia de la necesidad de afeitarse.

Etiología y métodos diagnósticos

Se denomina hipogonadismo primario al que resulta de la afección a nivel testicular, que se caracteriza por bajos niveles de TT con elevación de las cifras de LH y FSH. La etiología puede ser congénita (síndromes de Klinefelter, Noonan y Reifenstein, anorquidia y alteraciones del receptor de andrógenos) o adquirida (trauma o irradiación testicular, torsión testicular, orquitis, alcoholismo, varicocele, hemocromatosis, cirrosis, infección por VIH). En cambio, el hipogonadismo secundario o hipogonadotrófico se define por alteraciones de la hipófisis o el hipotálamo. En este grupo de enfermedades, tanto las concentraciones de TT como las de FSH y LH se encuentran disminuidas. La causa más importante son los tumores de la hipófisis, si bien se describen otras etiologías hereditarias (síndromes de Kallman, Prader-Willi y Lawrence-Moon-Bardet, déficit aislado de gonadotropinas) y adquiridas (hipopituitarismo, hiperprolactinemia, tumores intracraneanos, traumatismo de cráneo, opiáceos, enfermedades granulomatosas, vasculitis, entre otras).

Se describen casos de hipogonadismo con niveles normales de gonadotropinas, que comparten características de las formas primarias y secundarias. Esta forma de presentación se ha asociado con el envejecimiento y con ciertas enfermedades como el síndrome metabólico, la diabetes, la insuficiencia renal crónica, la desnutrición, las hepatopatías, la infección por VIH y la insuficiencia cardíaca. Asimismo, el hipogonadismo relacionado con la obesidad puede presentarse con niveles normales de gonadotropinas.

El diagnóstico de la enfermedad se basa en la presencia de los síntomas clínicos y se confirma con la determinación bioquímica de la deficiencia de TT. Se recomienda la medición hormonal por la mañana, antes de las 10, en al menos dos extracciones separadas, con abstinencia sexual la noche anterior. En caso de dudas en el diagnóstico, se propone repetir el estudio junto con la determinación de otras hormonas como la FSH, la LH, la prolactina y la SHBG. Se considera que el valor normal de la TT en varones de entre 20 y 40 años es de 10 a 35 nmol/l. No existe consenso en el Reino Unido para definir un valor mínimo para el diagnóstico de hipogonadismo, aunque la presencia de niveles de testosterona de 8-12 nmoles/l en hombres sintomáticos puede indicar un hipogonadismo y requieren más evaluaciones. Además, los resultados son más difíciles de interpretar en los pacientes de mayor edad, ya que la TT sérica disminuye aproximadamente 1% a 2% por año, en asociación con un incremento de la SHBG, por lo que puede resultar de utilidad la estimación de la fracción biodisponible o libre de la hormona.

En determinadas ocasiones se requiere la medición de los niveles de FSH y LH, ya que los valores elevados permiten sospechar el diagnóstico de hipogonadismo primario. Por el contrario, ante niveles normales o en el límite inferior debe sospecharse enfermedad hipofisaria y se sugiere descartar la presencia de tumores mediante imágenes por resonancia magnética. Debido a la asociación entre hipogonadismo y osteoporosis, se propone la pesquisa de esta complicación al inicio y durante el seguimiento de los pacientes.

Tratamiento

La terapia del retraso puberal puede efectuarse con la aplicación de dosis intramusculares crecientes de TT. En los pacientes con hipogonadismo secundario, la administración de gonadotropina coriónica humana por vía subcutánea dos veces por semana puede estimular la síntesis y liberación testicular de TT.

Debido a que la TRT no provoca crecimiento testicular ni aparición de espermatogénesis en los sujetos con hipogonadismo hipogonadotrófico, se propone el tratamiento combinado con gonadotropina coriónica humana y FSH. La producción de gametas también puede inducirse a mediante el uso de bombas de infusión pulsátil de GnRH. En cambio, los varones con hipogonadismo primario pueden tener azoospermia u oligospermia refractaria a la terapia con gonadotropinas.

En los individuos con hipogonadismo adquirido en la edad adulta, la TRT provoca mejoría en el bienestar general, el estado de ánimo, la libido, la función eréctil, la densidad mineral ósea y la masa magra. La mayor parte de las formulaciones tradicionales de TRT corresponden a ésteres de TT de acción corta que pueden asociarse con picos y valles plasmáticos hormonales. Se requiere la aplicación cada 2 a 3 semanas, con la excepción de las formas de depósito de acción prolongada (undecanoato de TT), que se indican cada 10 a 14 semanas.

Las nuevas formulaciones del tratamiento de reemplazo con testosterona permiten alcanzar niveles hormonales cercanos a los fisiológicos en los pacientes con hipogonadismo y su administración es más fácil.

Las formas transdérmicas comenzaron a comercializarse a partir de mediados de la década del 90. Esta vía de administración permite alcanzar concentraciones plasmáticas fisiológicas, pero los parches pueden desencadenar irritación local y son antiestéticos para muchos pacientes. En cambio, el uso de gel se asocia con menor prevalencia de efectos adversos locales. Por otra parte, se encuentran disponibles tabletas para uso endobucal y oral, así como implantes subdérmicos que duran aproximadamente 4 a 6 meses.

Pese a que la TT ejerce acciones en múltiples órganos, la inquietud principal sobre sus efectos adversos se relaciona con las enfermedades potenciales de la próstata. El autor afirma que, si bien no existen datos objetivos que asocien la TRT con el cáncer prostático, no se dispone de estudios suficientes que permitan excluir el riesgo. Por lo tanto, se recomienda, al menos, la realización de tacto rectal y la medición del antígeno prostático específico antes del inicio de la TRT en los sujetos de más de 45 años. Otros efectos adversos que deben considerarse, en cada paciente de manera individual, son la policitemia y el aumento de la prevalencia de las apneas del sueño.

Conclusiones

Los avances en la TRT han permitido que el reemplazo hormonal en los varones con hipogonadismo se asemeje a los niveles normales fisiológicos. Debido a la falta de especificidad de los síntomas, los médicos deben tener un índice de sospecha elevado de esta enfermedad. Cuando se presume o se efectúa el diagnóstico, se recomienda la derivación al endocrinólogo o a un médico clínico entrenado para el tratamiento y el seguimiento. Dada la falta de información sobre la relación a largo plazo entre el hipogonadismo, el envejecimiento y las comorbilidades, los profesionales deben brindar a los pacientes los datos necesarios sobre los riesgos y los beneficios de la TRT antes de indicar un tratamiento hormonal prolongado.

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