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Utilidad del Parche Transdérmico de Rivastigmina en Pacientes con Demencia

  • AUTOR : Yang LP y Keating GM
  • TITULO ORIGINAL : Rivastigmine Transdermal Patch in the Treatment of Dementia of the Alzheimer’s Type
  • CITA : CNS Drugs 21(11):957-965, 2007
  • MICRO : La administración de rivastigmina en forma de parches transdérmicos resulta tan eficaz como el empleo de la droga por vía oral en pacientes con demencia leve a moderada relacionada con la enfermedad de Alzheimer.

Introducción y Objetivos

Se calcula que existen de 15 a 18 millones de individuos con enfermedad de Alzheimer (EA) en todo el mundo. Es la causa más frecuente de demencia, enfermedad caracterizada por un deterioro neurocognitivo progresivo. La etiopatogenia de la EA es desconocida. No obstante, se acepta la importante participación del deterioro de las vías colinérgicas. Los inhibidores de la colinesterasa se utilizan para el tratamiento de los pacientes con EA ya que prolongan la actividad de la acetilcolina en las hendiduras sinápticas. En pacientes con demencia leve a moderada, este tratamiento mejora la función cognitiva, la conducta y el funcionamiento cotidiano.

La rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa de primera línea y se utiliza en este tipo de pacientes. Su formulación oral también es útil en individuos con enfermedad de Parkinson. En algunos casos, la administración de una dosis eficaz de rivastigmina se ve limitada por los eventos adversos asociados con el aumento rápido del nivel de acetilcolina en el sistema nervioso central. El parche transdérmico de rivastigmina fue aprobado para el tratamiento de los pacientes con demencia leve a moderada relacionada con la EA. Esta formulación permite una liberación lenta y gradual de la droga, lo que mejora la adhesión al tratamiento. En el presente artículo, se describen las características farmacocinéticas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de los parches de rivastigmina.

Perfil farmacodinámico

La rivastigmina potencia la neurotransmisión colinérgica mediante la inhibición selectiva y reversible de la acetilcolinesterasa (AchE) y de la butirilcolinesterasa (BuChE). Dado que la duración de la inhibición de dichas enzimas es mayor que la vida media de eliminación de la droga, la rivastigmina también es considerada un inhibidor seudoirreversible de la colinesterasa. La inhibición enzimática resulta en la acumulación de acetilcolina en las hendiduras sinápticas y en la prolongación de la actividad del neurotransmisor. Según lo hallado en diversos estudios, la droga actúa de manera selectiva sobre la AchE central. Además, este fármaco tiene selectividad por la isoforma G1 de la AchE. Esto resulta beneficioso, ya que dicha isoforma es la que predomina en pacientes con EA y su inhibición no afecta el desempeño motor. La rivastigmina es un inhibidor más potente de la BuChE frente a la AchE. No obstante, la formulación en parches transdérmicos resulta en una inhibición más lenta y gradual de la BuChE, lo que mejora la tolerabilidad. La rivastigmina no presenta interacciones farmacodinámicas significativas con otras drogas administradas frecuentemente a la población anciana. Sin embargo, no se recomienda utilizarla junto con drogas colinomiméticas y bloqueantes neuromusculares.

Perfil farmacocinético

La rivastigmina se libera gradualmente desde el parche y, luego de la aplicación, tarda entre 0.5 y una hora en absorberse. La concentración plasmática en estado estacionario aumenta lentamente y llega a un máximo (Cmáx) transcurridas 8 horas (Tmáx) desde su aplicación. Luego, la concentración disminuye también en forma lenta. Se calcula que el 50% de la dosis se libera en un período de 24 horas. El parche de rivastigmina de 5 cm2 contiene una dosis total de 9 mg, que es liberada a un ritmo de 4.6 mg/24 horas en estado estacionario. Existe otra presentación de 10 cm2 que contiene 18 mg de rivastigmina y libera 9.5 mg/24 horas. La exposición a la droga al aplicar el parche de 10 cm2 o administrar dos tomas diarias de 6 mg por vía oral resulta similar.

En estado estacionario, la concentración mínima de rivastigmina se acerca al 60% al 80% de la Cmáx. La administración transdérmica resulta en menos fluctuaciones de la concentración de rivastigmina respecto de la administración oral. La droga y sus metabolitos no se acumulan en forma significativa luego de administrar dosis múltiples. En estado estacionario puede observarse una correlación entre la exposición sistémica al fármaco o su metabolito y el peso corporal. El 40% de la droga se une a proteínas. El volumen de distribución varía entre 1.8 y 2.7 l/kg. La rivastigmina atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza su Cmáx en el líquido cefalorraquídeo luego de 1.4 a 2.6 horas.

Este fármaco es metabolizado por hidrólisis mediada por la AchE y la BuChE. Como resultado, se obtiene un metabolito con actividad mínima. El metabolismo hepático es escaso y las enzimas del sistema citocromo P450 (CYP450) no intervienen en forma significativa en su degradación. La administración transdérmica de rivastigmina se asocia con una disminución del metabolismo de la droga debido a la ausencia del primer paso hepático. Los metabolitos se excretan por vía renal. Una vez removido el parche, la vida media de eliminación es cercana a las 3 horas. El fármaco no interactúa con drogas metabolizadas por las enzimas del CYP450. Además, la administración de otras sustancias habitualmente utilizadas en pacientes ancianos, como los beta bloqueantes, los antihipertensivos y los antiácidos, no afecta los parámetros farmacocinéticos. En presencia de insuficiencia hepática o renal no se requiere ajuste de la dosis.

Eficacia terapéutica y tolerabilidad

De acuerdo con los resultados del estudio Investigation of trans-Dermal Exelon® in ALzheimer’s disease (IDEAL) efectuado en pacientes con demencia debida a EA, los parches de rivastigmina mejoran el desempeño cognitivo respecto del placebo. Esto se verificó mediante la subescala de funcionamiento cognitivo de la Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog). Los hallazgos de la Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) indicaron una mejoría global frente al placebo. Además, el efecto del uso del parche transdérmico fue similar al resultado de la administración de rivastigmina por vía oral. En comparación con el placebo, el parche de esta droga fue significativamente más eficaz en términos de desempeño cotidiano, cognición, atención y velocidad de procesamiento motor. El parche transdérmico de rivastigmina fue preferido por los cuidadores en vez de la administración de cápsulas por vía oral. Esta preferencia se relacionó con la facilidad de cumplimiento terapéutico y de aplicación, respecto del esquema por vía oral.

La tolerabilidad de la rivastigmina también fue evaluada en el estudio IDEAL. El parche resultó bien tolerado y la mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados. Los eventos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes, aunque su incidencia fue similar en comparación con el placebo. No se observó lo mismo al utilizar la droga por vía oral, especialmente en los casos de náuseas y vómitos. La incidencia de eventos adversos graves asociada con la administración de rivastigmina por vía tanto transdérmica como oral o placebo fue del 8%, 7% y 9%, respectivamente. La interrupción del tratamiento debida a los eventos adversos se observó en el 11%, 9% y 6% de los grupos, en igual orden. La proporción de pacientes que presentó una disminución ponderal mayor o igual al 7% fue del 8%, 11% y 6%, respectivamente. En la mayoría de los casos, la aplicación del parche de rivastigmina no provocó reacciones cutáneas significativas. La adhesión del parche a la piel fue adecuada.

Posología y administración

El tratamiento con parches transdérmicos de rivastigmina en caso de demencia leve a moderada asociada con EA debe comenzar con una dosis de 4.6 mg/24 horas. Luego de 4 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta alcanzar 9.5 mg/24 horas. El parche debe removerse cada 24 horas y ser aplicado sobre piel limpia y seca, libre de vellosidades, preferentemente en la parte alta de la espalda, la parte superior del brazo o el pecho. Se recomienda no volver a aplicar el parche en el mismo lugar hasta que transcurran 14 días.

Conclusión

Los parches liberadores de rivastigmina se encuentran aprobados para el tratamiento de los pacientes con demencia leve a moderada relacionada con la EA. El uso de 9.5 mg/24 horas tiene un efecto significativamente superior frente al placebo y similar al tratamiento con las dosis aprobadas de rivastigmina por vía oral. La tolerabilidad del parche transdérmico del fármaco es similar a la del placebo.

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