Ventajas de los Inhibidores de la Ciclo-Oxigenasa-2 en el Tratamiento de la Artrosis

• AUTOR : Dequeker J, Hawkey C, Papazoglou S
• TITULO ORIGINAL : Improvement in Gastrointestinal Tolerability of the Selective Cyclooxygenase (COX)-2 Inhibitor, Meloxicam, Compared with Piroxicam: Results of the Safety and Efficacy Large-Scale Evaluation of COX-Inhibiting Therapies (Select) Trial in Osteoarthriti
• CITA : British Journal of Rheumatology 37(9):946-951, Sep 1998
• MICRO : Los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa-2, como meloxicam, presentan una menor incidencia de eventos adversos, especialmente de tipo gastrointestinal que los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales, como piroxicam. Mejoría de la Tolerabilidad Gastrointestinal con el Inhibidor Selectivo de la Ciclo-Oxigenasa-2, Meloxicam, en Comparación con Piroxicam: Resultados de Seguridad y Eficacia de una Amplia Evaluación de los Inhibidores Selectivos de COX-2 en Artrosis.

Introducción

El siguiente estudio se llevó a cabo para comprobar la mejor tolerabilidad de los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), y se hizo en conjunto con otro de diseño y tamaño de la muestra similares que comparó 7.5 mg de meloxicam con 100 mg de diclofenac de liberación prolongada. Estos dos estudios en conjunto compararon la seguridad global de meloxicam en dosis equivalentes a otros antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Diversos estudios llevados a cabo para lograr el registro internacional evaluaron las dosis de 7.5 y 15 mg de meloxicam frente a otros AINE tradicionales, entre ellos piroxicam, diclofenac y naproxeno. En general, meloxicam demostró un perfil de tolerabilidad gastrointestinal (GI) más favorable. Aún no hay estudios que comparen meloxicam con ibuprofeno en términos de eficacia y seguridad en casos de crisis de artrosis.

Las dosis recomendadas para el tratamiento sintomático de las exacerbaciones de artrosis son 7.5 mg de meloxicam y 20 mg de piroxicam; estas fueron las dosis elegidas para la comparación en este estudio.

El objetivo del trabajo aquí presentado fue identificar posibles diferencias entre meloxicam y piroxicam en términos de seguridad, especialmente a nivel GI, y aportar datos para establecer el papel de los inhibidores selectivos de COX-2.

Pacientes y métodos

El estudio Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of Cox-inhibiting Therapies (SELECT) fue prospectivo, amplio, a doble ciego, a doble simulación y aleatorizado; y se llevó a cabo en 12 países. El diseño, el protocolo clínico, las evaluaciones de tolerabilidad, seguridad y eficacia, así como los métodos estadísticos, fueron idénticos a los utilizados en otro estudio de gran escala (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment [MELISSA]) que comparó 7.5 mg de meloxicam con 100 mg de diclofenac de liberación prolongada, salvo por el comparador usado, en este caso, 20 mg de piroxicam.

Resultados

De los 9 286 pacientes seleccionados y aleatorizados (4 645 a 7.5 mg de meloxicam y 4 641 a 20 mg de piroxicam) en 922 centros de 12 países, 8 656 recibieron el tratamiento asignado. De estos, 4 320 recibieron meloxicam y 4 336, piroxicam. La mediana de tiempo de tratamiento fue de 28 días. En ambos grupos, el 79% de los participantes había recibido previamente otros AINE. El 89% de los tratados con meloxicam y el 88% de los tratados con piroxicam completaron el estudio. Alrededor de 5% de los pacientes estaba bajo tratamiento con fármacos para enfermedades ácido-pépticas (antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de receptores H2), el cual se mantuvo durante el estudio (4.6% en el grupo con meloxicam y 5.6% en el grupo con piroxicam). Ambos grupos eran similares en términos de características demográficas y comorbilidades, y se consideraron representativos de la población general de pacientes con artrosis.

Los pacientes tratados con meloxicam refirieron menos eventos adversos (EA) (22.5%) que los tratados con piroxicam (27.9%; p < 0.001). La diferencia fue atribuida especialmente a los EA GI, los cuales fueron significativamente menos frecuentes en el primer caso (10.3%) que en el segundo (15.4%; p < 0.001). Los EA GI más habituales fueron dispepsia, náuseas y vómitos, dolor abdominal y diarrea; salvo este último, todos fueron menos frecuentes entre los pacientes tratados con meloxicam (p < 0.05). Aquellos pacientes tratados previamente con fármacos para enfermedades pépticas tuvieron más EA GI en comparación con la población total analizada. Incluso en este subgrupo, la frecuencia de EA GI fue inferior en los sujetos tratados con meloxicam en comparación con aquellos que recibieron piroxicam (17.2% y 21.6%).

La proporción de EA GI que se consideraron relacionados con el tratamiento fue algo mayor en el grupo de tratamiento con piroxicam en comparación con aquellos que recibieron meloxicam (83% y 79%). En ambos grupos la intensidad de los EA fue leve (49% con piroxicam y 47% con meloxicam) a moderada (41% y 42,5% respectivamente). Hubo una diferencia significativa en términos de abandono por EA GI, favorable a meloxicam (3.8% frente a 5.3% con piroxicam; p < 0.01; odds ratio 0.71, intervalo de confianza [IC] 95%, 0.58 a 0.87). La frecuencia de EA GI fue significativamente más alta con piroxicam que con meloxicam, salvo en el subgrupo de hombres mayores. Las incidencia de EA GI en hombres fueron similares en los mayores (> 65 años) y los más jóvenes (< 65 años) (13.91% y 13.03%, respectivamente, con piroxicam; 9.95% y 10.04%, respectivamente, con meloxicam). Entre las mujeres, las mayores tratadas con meloxicam refirieron menos EA GI que las más jóvenes (9.02% y 11.42%). Si bien hubo una diferencia pequeña entre las mujeres mayores y las más jóvenes tratadas con piroxicam (16.75% y 15.99%), esta no resultó estadísticamente significativa. En el grupo de tratamiento con piroxicam fueron más las mujeres que los hombres quienes presentaron EA GI (16.4% y 13.3%).

De los 448 pacientes con antecedentes de perforación, ulceración o hemorragia (PUH), 236 recibieron meloxicam, y 212, piroxicam; de ellos, 91 (38.6%) y 95 (44.8%), respectivamente, informaron EA. Los GI fueron manifestados por 58 (24.6%) de los pacientes tratados con meloxicam y por 64 (30.2%) de los tratados con piroxicam.

Se identificaron 9 episodios de PUH en 7 pacientes que recibieron meloxicam, frente a 17 episodios en 16 pacientes que recibieron piroxicam (riesgo relativo piroxicam:meloxicam = 1.4). Cuatro casos de PUH fueron complicados (perforaciones o hemorragias), todos en el grupo de tratamiento con piroxicam (riesgo relativo peroxicam:meloxicam = 1.9). En un paciente tratado con meloxicam que presentó arcadas y luego vómitos porráceos, se constató un síndrome de Mallory-Weiss, pero no úlcera. Tres días más tarde, y 6 días después de la última dosis de meloxicam, la endoscopía reveló en este paciente la existencia de una úlcera no sangrante. Ningún otro paciente tratado con meloxicam o piroxicam presentó hemorragia o perforación asociadas con úlceras.

En conjunto, hubo significativamente menos EA en los pacientes que recibieron meloxicam que en los que recibieron piroxicam (22.5% y 27.9%; p < 0.001), fundamentalmente, debido a los EA GI. La incidencia de EA extradigestivos fue baja (< 5%), y las diferencias entre ambos grupos fueron < 1%.

De un total de 1 671 EA comprobados en los pacientes tratados con meloxicam, 1 471 se clasificaron como leves o moderados y 194 como graves (6 resultaron no clasificados). Las cifras correspondientes en los tratados con piroxicam fueron 2 121 EA en total, de los que

1 912 fueron leves o moderados, 202 graves y 7 no clasificados. En total, 54% y 59.5% de todos los EA se consideraron asociados con el tratamiento con meloxicam y piroxicam, respectivamente. Incluso, hubo una frecuencia más baja de abandonos del tratamiento por EA entre los tratados con meloxicam que con piroxicam, aunque la diferencia no alcanzó una significación estadística (6.1% y 7.2%; p = 0.06). No hubo diferencias en relación con los EA graves (26 con meloxicam y 30 con piroxicam; p = 0.69). Los EA graves considerados como relacionados con el tratamiento fueron raros (7 y 11 respectivamente).

La tolerabilidad general fue similar en ambos grupos, de acuerdo con lo expresado por médicos y pacientes. Se consideró buena o satisfactoria en el 90% de los tratados con meloxicam y en el 88% de los tratados con piroxicam.

Hubo 6 internaciones por EA GI en el grupo de meloxicam y 7 en el grupo tratado con piroxicam. La duración media de la internación fue menor en los primeros que en los segundos (9 y 17 días respectivamente), así como la cantidad total de días de internación por EA GI (56 y 121 días, respectivamente, para meloxicam y piroxicam).

Se detectaron aumentos en los niveles de urea y creatinina, siempre dentro de los límites de referencia, con más frecuencia en relación con piroxicam que con meloxicam (17.7% frente a 8.8% y 3.4% frente a 2.4%; p < 0.01). No hubo diferencias llamativas en relación con el hematocrito o la hemoglobina.

La disminución en el grado de dolor con la movilización activa, evaluada por la escala analógica visual de 100 mm, resultó similar con ambos tratamientos. La variación media entre el inicio y el final del estudio fue de -31 mm (-45%) con meloxicam y de -33 mm (-47%) con piroxicam, con una diferencia media entre ambos de 1.97 mm (IC 95%, 1.01 a 2.94), dentro de la región predefinida de equivalencia de 17 mm. Se observó un comportamiento similar con el dolor en reposo, sin diferencias entre ambos grupos; una diferencia media de -25 mm (-48%) con meloxicam y de -27mm (-51%); la diferencia media al final del estudio fue de 1.54 (IC 95%, 0.54 a 2.54), nuevamente dentro de la región predefinida de equivalencia.

La cantidad de abandonos por falta de respuesta fue de 65 pacientes entre los tratados con meloxicam (1.7%) y 68 en el grupo de tratamiento con piroxicam (1.6%).

Según los límites predefinidos de equivalencia, ambos fármacos también mostraron su equivalencia en términos de otros parámetros de eficacia, como la impresión del paciente de la mejoría de su estado y la percepción de eficacia por parte del paciente y de los médicos.

Discusión

El estudio SELECT demostró una ventaja significativa de meloxicam respecto de piroxicam en términos de una menor frecuencia de EA GI en una población de pacientes con artrosis que representan los de la práctica habitual. Los EA GI individuales (dispepsia, náuseas, vómitos y dolor abdominal) fueron menos frecuentes con meloxicam, y fueron menos los pacientes tratados con este que debieron abandonar el estudio debido a EA GI. Las tasas globales de EA fueron menores con meloxicam que con piroxicam, fundamentalmente por los GI. El meloxicam se asoció con tasas más bajas de úlceras del aparato digestivo superior, con menos complicaciones, como perforación y hemorragia. Sin embargo, como era de esperar en un estudio de 4 semanas, los eventos fueron demasiado escasos como para mostrar una diferencia estadísticamente significativa.

Los hallazgos presentados son coincidentes con los del MELISSA, que comparó meloxicam con diclofenac de liberación prolongada. Incluso, los resultados de SELECT y MELISSA confirman las conclusiones de un análisis global de los datos de estudios clínicos referidos a meloxicam, en el que se compara este fármaco con diclofenac, piroxicam y naproxeno, en el cual meloxicam tuvo mejor tolerabilidad GI.

En el estudio presentado, la cantidad de pacientes que sufrieron PUH fue menor con meloxicam que con piroxicam (7 y 16), así como la cantidad de complicaciones (perforación y hemorragia), si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa (p < 0.1). Estos datos también son coincidentes con los del MELISSA, tal vez por la corta duración del seguimiento. En la misma línea, se observó que las internaciones por EA GI fueron menos prolongadas con meloxicam que con otros AINE.

Este fue el primer estudio que comparó 20 mg de piroxicam con 7.5 mg de meloxicam para pacientes con artrosis. La eficacia fue equivalente con ambos agentes. Los AINE deben usarse con precaución en los pacientes mayores con mayor riesgo de EA GI superiores. En ambos grupos de tratamiento, la cantidad de pacientes > 65 años y con antecedentes de enfermedad péptica fue similar. Al analizar por separado los grupos de hombres y mujeres mayores y más jóvenes, la incidencia de EA GI también fue inferior con meloxicam que con piroxicam.

Al contemplar los resultados de este estudio junto con los otros mencionados, se puede afirmar que meloxicam parece ser mejor tolerado que piroxicam y otros AINE tradicionales a nivel GI. Esto se refleja en las distintas incidencias de EA con ambos fármacos (19 a 30%, aunque la comparación no contempla las incidencias con placebo).

Las diferencias referidas a la tolerabilidad GI pueden atribuirse a la mayor selectividad de inhibición de la COX-2 de meloxicam respecto de piroxicam, que inhibe fuertemente tanto a COX-1 como a COX-2.

La mejor tolerabilidad de los inhibidores selectivos de COX-2 representaría un gran avance terapéutico para los casos de artrosis, al reducir la morbilidad y mortalidad asociada con los AINE tradicionales.

Conclusiones

Los resultados del SELECT, junto con los del MELISSA demostraron que el meloxicam, en dosis analgésicas equivalentes a 20 mg de piroxicam, se asocia con menos EA GI.

Los datos disponibles parecen indicar que la capacidad analgésica de los AINE se relaciona con la inhibición de la COX-2 y los EA GI con la de la COX-1. Los AINE tradicionales inhiben ambas isoenzimas con la misma potencia o preferentemente la COX-1.

El meloxicam es el primer agente que inhibe selectivamente la COX-2, lo que explicaría su superioridad en términos de tolerabilidad GI.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor