Eficacia de los Inhibidores de las Beta-Lactamasas sobre Microorganismos del Género Acinetobacter

• AUTOR : Brauers J, Frank L, Seifert H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Activities of Various Beta-Lactams and Beta-Lactam. Beta-Lactamase Inhibitor Combinations against Acinetobacter Baumannii and Acinetobacter DNA Group 3 Strains
• CITA : Clinical Microbiology and Infection 11(1):24-30, Abr 2005
• MICRO : El sulbactam es el fármaco con mayor actividad intrínseca sobre los gérmenes del género Acinetobacter y podría constituir una opción terapéutica para las infecciones por cepas multirresistentes.

Introducción

En las últimas décadas se ha reconocido a las especies del género Acinetobacter como patógenos emergentes en el contexto de enfermedades graves subyacentes. La mayor parte de las infecciones intrahospitalarias se han atribuido a la especie Acinetobacter baumannii, si bien otros microorganismos del llamado complejo Acinetobacter calcoaceticus–Acinetobacter baumannii (C-AC-AB), como las cepas con ADN de los grupos 3 y 13, pueden provocar estas complicaciones. Estas bacterias suelen ser multirresistentes e incluso se ha descrito la resistencia a los antibióticos carbapenémicos, habitualmente considerados los fármacos de elección frente a estas infecciones.

Por otra parte, los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL), como el clavulanato, el sulbactam y el tazobactam, tienen actividad antibacteriana intrínseca sobre algunas cepas del género Acinetobacter. Tanto la monoterapia con sulbactam como la combinación de ampicilina y sulbactam (AM-SUL) constituyeron estrategias terapéuticas eficaces en modelos de experimentación. Sin embargo, existen diferencias cuando se comparan las directrices propuestas por distintas sociedades científicas para definir con precisión la concentración inhibitoria de estos fármacos. En el estudio que aquí se describe los autores se propusieron evaluar la actividad in vitro de las combinaciones de beta-lactámicos e IBL actualmente disponibles en 469 cultivos del C-AC-AB obtenidos en distintos laboratorios alemanes.

Materiales y métodos

Se remitieron muestras procedentes de 13 laboratorios de microbiología de diversos hospitales de Alemania y de 3 universidades seleccionadas. Los cultivos fueron identificados de manera provisoria en el lugar de origen como Acinetobacter spp por medio de la tinción de Gram y las pruebas de motilidad y reacción a la oxidasa. Una vez recibidos los aislamientos, se confirmó la identificación del género, y aquellos pertenecientes al C-AC-AB se caracterizaron de acuerdo con el fenotipo teniendo en cuenta las temperaturas de crecimiento. En ciertos casos fue necesario el estudio genético para definir la especie o el grupo dentro del género.

En todos los casos se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) con técnicas de microdilución. Se evaluaron las monoterapias o la combinación de amoxicilina y clavulanato (AX-CLAV), AM-SUL, mezlocilina y sulbactam, piperacilina, piperacilina y tazobactam (PIP-TAZ), piperacilina y sulbactam (PIP-SUL), cefotaxima, cefotaxima y sulbactam (CEF-SUL), meropenem, ciprofloxacina o sulbactam. En las combinaciones de fármacos, los IBL se utilizaron ya sea en dosis fijas o bien en proporciones definidas en relación con el beta-lactámico asociado.

Resultados

De los 469 cultivos identificados como pertenecientes al C-AC-AB, se reconocieron 395 muestras correspondientes a A. baumannii (84.2%) y otros 74 especímenes del grupo 3 de ADN del género Acinetobacter (15.8%). El 75% del total de las muestras se obtuvieron de pacientes internados en las áreas de cuidados intensivos, con la inclusión de hemocultivos (36.4%), secreciones de la vía aérea inferior (34.3%), urocultivos (7%) y especímenes de la vía aérea superior (4.7%).

De acuerdo con los autores, se observó que el uso de las combinaciones AM-SUL y PIP-SUL (a concentraciones fijas de sulbactam de 8 mg/l) y de meropenem se asoció con una mayor actividad sobre las cepas de A. baumannii. Los valores de CIM₉₀ para estos antibióticos se calcularon respectivamente en niveles < 0.06 mg/l, < 0.06 mg/l y 1 mg/l. En cambio, se verificó una actividad moderada, con una CIM₉₀ comprendida entre 8 mg/l y 32 mg/l, para la aplicación de AM-SUL en una proporción de 2 a 1, CEF-SUL (2:1), mezlocilina-sulbactam (4:1), PIP-SUL (4:1), ciprofloxacina y monoterapia con sulbactam.

Las combinaciones de AX-CLAV y PIP-TAZ, así como la monoterapia con piperacilina o cefotaxima, se vincularon con una CIM₉₀ > 64 mg/dl. En consecuencia, estos esquemas terapéuticos tendrían baja actividad.

A diferencia de lo observado con los valores de CIM, los índices de susceptibilidad frente a la asociación de los beta-lactámicos con los IBL no se modificaron en función del uso de dosis fijas o de proporciones definidas. De esta manera, estas combinaciones farmacéuticas se asociaron con tasas de susceptibilidad del 90% al 92%, en comparación con el 33% a 34% correspondiente a la asociación AX-CLAV. Según los expertos, los índices de susceptibilidad calculados para el meropenem, la PIP-TAZ (8:1), la ciprofloxacina, la piperacilina y la cefotaxima fueron de 98.7%, 79.7%, 78.2%, 68.6% y 48.4%, en orden respectivo.

En relación con las especies de Acinetobacter con ADN del grupo 3, los autores afirman que la mayor actividad se observó con los tratamientos combinados en los que se utilizaron dosis fijas de sulbactam, por un lado (CIM₉₀ < 0.06 mg/l para AM-SUL y PIP-SUL), y para el meropenem, por el otro (CIM₉₀ = 1 mg/l). Se señala que tanto las combinaciones de beta-lactámicos y dosis fijas de IBL como la monoterapia con sulbactam fueron levemente más activas sobre estas especies de Acinetobacter en comparación con lo descrito para A. baumannii.

Discusión

Los expertos consideran que este análisis representa el mayor estudio in vitro efectuado con cepas del género Acinetobacter. Asimismo, el diseño multicéntrico y la utilización de muestras contemporáneas permitieron evaluar la situación epidemiológica actual de Alemania. De acuerdo con los resultados obtenidos, se confirmó que los antibióticos carbapenémicos constituyen aún los fármacos con mayor actividad, con índices de resistencia muy bajos. A pesar del amplio uso de estos fármacos en Alemania, sólo el 0.3% de las cepas estudiadas se consideraron resistentes al meropenem, en contraste con lo verificado en naciones como España, Francia, Brasil o Estados Unidos. En esos países se observa un importante incremento de la tasa de resistencia, con la necesidad de utilizar alternativas terapéuticas como la colistina o el sulbactam.

Por otra parte, recuerdan que los IBL, en especial el sulbactam, se asocian con actividad antimicrobiana intrínseca sobre A. baumannii. En coincidencia con las conclusiones de otros estudios, las combinaciones que contenían sulbactam se asociaron con una mayor actividad contra las diferentes especies del género Acinetobacter estudiadas en este ensayo. Los autores agregan que estos efectos de las asociaciones de antibióticos se atribuyen de manera exclusiva a la inclusión del sulbactam. De este modo, la adición de una dosis fija de 8 mg/l de este fármaco a la terapia con ampicilina o piperacilina se vinculó con una CIM < 0.06 mg/l. Las formulaciones con clavulanato se caracterizaron por menores niveles de actividad, con tasas de susceptibilidad del orden del 30% al 35%. Debido a que los niveles de CIM del clavulanato y el tazobactam fueron más elevados que los mencionados para el sulbactam, no se verificó una repercusión importante del uso de dosis fijas o de proporciones definidas en la combinación. Se observó que una gran cantidad de cepas parecían altamente sensibles a la administración de PIP-TAZ. Sin embargo, los autores advierten que la sobreestimación de la eficacia de este esquema de tratamiento puede llevar a fracasos terapéuticos, en especial en las infecciones profundas con un elevado inóculo bacteriano. En consecuencia, proponen la interpretación cuidadosa de los resultados de las pruebas in vitro efectuadas con dosis fijas de IBL para la combinación de PIP-TAZ en cultivos de gérmenes del género Acinetobacter.

Conclusiones

Los expertos aseguran que los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro en cultivos de A. baumannii y cepas de Acinetobacter con ADN del grupo 3 dependen de la utilización de una dosis fija de IBL o de la asociación de un beta-lactámico y un IBL en proporciones definidas. Asimismo, las combinaciones que contienen sulbactam parecen actuar en forma exclusiva por medio de la actividad intrínseca de este fármaco, de modo independiente de su actividad como IBL. De esta manera, el sulbactam es el fármaco con mayor actividad sobre ambos grupos de bacterias y podría constituir una opción terapéutica para las infecciones por formas multirresistentes del género Acinetobacter. En cambio, los resultados de susceptibilidad in vitro de las combinaciones de un beta-lactámico con un IBL deben interpretarse con precaución.

Especialidad: Bibliografía - Infectología