Resultados de 2 Años de Tratamiento con Orlistat

• AUTOR:Rössner S, Sjöström L, Noseda G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Weight Loss, Weight Maintenance, and Improved Cardiovascular Risk Factors after 2 Years Treatment with Orlistat for Obesity
• CITA: Obesity Research 8(1):49-61, Ene 2000

 

Introducción

En Europa y los EE.UU., aproximadamente el 20% de los hombres y el 25% de las mujeres presentan obesidad, definida como el índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m². Esta enfermedad se asocia con mayor riesgo de diabetes tipo 2 (DBT2), litiasis vesicular, enfermedad cerebrovascular, trastornos respiratorios, aumento de la incidencia de algunos tumores y muerte prematura.

El descenso de peso, aunque sea leve, se relaciona con la disminución del riesgo cardiovascular y, por lo tanto, el objetivo del tratamiento de la obesidad es la reducción moderada y sostenida del peso. Dado que se ha demostrado que las dietas restrictivas no son eficaces a largo plazo, se han creado fármacos que, junto con las modificaciones de la dieta y el estilo de vida, serían eficaces para lograr el descenso de peso. Entre estas drogas se encuentra el orlistat, un inhibidor de la lipasa pancreática y la lipasa gástrica que impide la absorción de los triglicéridos en el tracto gastrointestinal y favorece su eliminación. En los estudios en los que se ha evaluado el tratamiento durante 12 semanas con este fármaco, se ha demostrado que produce un descenso de peso mayor del que se obtiene con la dieta y que su eficacia y tolerabilidad se mantienen luego de 2 años.

El objetivo de este ensayo clínico fue comparar la eficacia de 3 dosis diarias de 60 mg de orlistat contra 3 dosis diarias de 120 mg, ambas combinadas con una dieta hipocalórica, menos restrictiva que las que se indican habitualmente, durante el primer año de tratamiento y controlar el efecto del fármaco a iguales dosis durante el segundo año, luego de cambiar a una dieta de mantenimiento. Asimismo, se analizó el impacto del orlistat sobre el riesgo cardiovascular y la calidad de vida de los pacientes.

Métodos

Este fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego en el que se analizaron dos grupos en paralelo, que se llevó a cabo en 14 hospitales europeos. En el período de preinclusión, de 4 semanas de duración, se administró a los pacientes placebo y una dieta balanceada, diseñada con el objetivo de generar un déficit de 600 kcal diarias y en la que el 30% de la energía se incorporaba en forma de grasas. Los individuos que habían cumplido por lo menos en un 75% con el tratamiento durante este período, fueron incluidos en el ensayo clínico y recibieron al azar placebo o 3 dosis diarias de 60 mg de orlistat o 3 dosis diarias de 120 mg del fármaco. Luego de 52 semanas de tratamiento, a los pacientes que habían perdido por lo menos 3 kg entre la semana 40 y la 52, la dieta se cambió por una menos restrictiva -dieta de mantenimiento-, mientras que a aquellos que perdieron menos de 3 kg durante este período se les mantuvo la dieta original.

Se incluyeron sujetos de ambos sexos, mayores de 18 años, con un IMC entre 28 kg/m² y 43 kg/m².

En la evaluación inicial se investigaron los antecedentes de los pacientes; se les realizó un examen físico, un electrocardiograma, análisis de laboratorio, una radiografía de tórax, una ecografía renal y una de la vesícula biliar, un cuestionario para evaluar la calidad de vida y un nutricionista les dio indicaciones para la dieta. Estos estudios se repitieron luego del primero y el segundo año de tratamiento. Además, durante el transcurso del ensayo se midieron los niveles plasmáticos de beta carotenos y vitaminas. Si estos valores descendían por debajo de los límites normales, los pacientes recibían la indicación de un complemento multivitamínico.

Cada 2 semanas durante los 2 primeros meses, cada mes hasta los 6 meses y luego cada 2 meses se controló el peso, los signos vitales y la aparición de efectos adversos (EA). Además, en cada una de estas consultas un nutricionista evaluó el cumplimiento de la dieta y, en caso de ser necesario, aconsejó cómo mejorar la adhesión.

A las semanas 24, 52, 80 y 104 se midió la circunferencia de cintura y a las 4, 12, 24, 36, 52, 64, 80, 96 y 104 semanas se realizaron análisis de laboratorio.

El criterio principal de valoración fue la variación del peso corporal. Los criterios secundarios fueron las modificaciones del perfil lipídico, la medición de la glucemia en ayunas y la concentración plasmática de insulina, la medición de la presión arterial y los cambios de la circunferencia de las caderas. Entre estos criterios secundarios también se incluyó la evaluación de la calidad de vida, en la que se agregó un cuestionario para medir la satisfacción con el tratamiento y los resultados obtenidos.

Los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de orlistat y realizaron al menos una evaluación de control fueron incluidos en el análisis de tolerabilidad y el de eficacia, este último realizado según la intención de tratar.

Resultados

Setecientos ochenta y tres pacientes participaron del período de preinclusión, de los cuales 729 continuaron con el estudio. No se observaron diferencias en cuanto a las características demográficas entre los individuos asignados a los distintos grupos de tratamiento. Se excluyeron 11 sujetos del análisis de tolerabilidad y 13 del análisis por intención de tratar porque no habían realizado al menos una evaluación de control.

Los participantes de los tres grupos presentaron similar descenso de peso durante el período de preinclusión. Luego, y ya desde las 2 primeras semanas, los tratados con orlistat tuvieron una reducción mayor. Al año de terapia, los pacientes que recibieron el inhibidor de la lipasa, en cualquiera de las dos dosis, presentaron descenso de peso significativamente mayor que los del grupo placebo. A su vez, la dosis más alta de orlistat se asoció con una reducción del peso sustancialmente mayor.

Durante el segundo año, en todos los participantes se observó una tendencia a la recuperación del peso perdido durante el primer año aunque, al final de este período, el descenso de peso constatado en quienes fueron tratados con orlistat fue significativamente mayor al de los que recibieron placebo. Un número importante de pacientes tratados con 3 dosis de 120 mg de orlistat tuvo un descenso de peso mayor del 5% respecto del peso inicial, luego del primero y segundo año de tratamiento. El 38.3% de los que recibieron esa dosis y el 31.2% de los tratados con 60 mg del fármaco presentaron una pérdida del 10% del peso respecto del valor inicial, mientras que sólo el 18.8% de los participantes del grupo placebo tuvo una reducción comparable.

El tratamiento con orlistat se asoció con la reducción de la circunferencia de la cintura, aunque la diferencia con respecto al placebo no resultó significativa.

La concentración plasmática de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y la de colesterol total (CT) disminuyeron en todos los pacientes durante el período de preinclusión. Luego, el tratamiento con orlistat se relacionó con mayor reducción del CT, el LDLc y el cociente entre LDLc y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Este descenso se mantuvo durante los 2 años de tratamiento. En los pacientes que recibieron placebo, las variaciones del perfil lipídico no fueron significativas.

El nivel de HDLc aumentó en todos los pacientes, aunque el incremento fue significativo al término de los 2 años sólo en el grupo tratado con 3 dosis de 120 mg de orlistat. Esta terapia también se asoció con el descenso de la glucemia y la insulinemia en ayunas y el de la presión diastólica.

Los pacientes asignados a orlistat refirieron mayor satisfacción con el tratamiento que los que recibieron placebo, tanto luego del primero como del segundo año de seguimiento. Además, los individuos del grupo orlistat, particularmente los que recibieron la dosis más alta, refirieron menos sufrimiento relacionado con el exceso de peso que los del grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias en cuanto a la presencia de depresión entre los tres grupos.

Los sujetos tratados con el inhibidor de la lipasa presentaron más EA gastrointestinales que los que recibieron placebo. La incidencia de otros EA descritos fue similar en los tres grupos, fueron leves a moderados y desaparecieron espontáneamente.

Los EA asociados con el orlistat fueron la aparición de esteatorrea, la urgencia defecatoria, la pérdida de materia fecal con contenido graso, el aumento de la frecuencia de las deposiciones, la flatulencia con incontinencia y la incontinencia fecal, que aparecieron principalmente al inicio del tratamiento, aunque tuvieron una gravedad leve a moderada y se resolvieron espontáneamente. Estos EA fueron la causa principal de abandono del tratamiento, que se produjo en el 5% de los tratados con la dosis de 60 mg de orlistat, en el 3.7% de los que recibieron la dosis más alta y en el 0.8% de los del grupo placebo. Durante los 2 años sólo se identificaron 2 EA graves que podrían estar relacionados con el fármaco en estudio, mientras que a 5 pacientes se les diagnosticó cáncer de mama durante el seguimiento.

La concentración de beta carotenos, vitaminas A, D, E y K se mantuvo dentro de los parámetros normales, aunque en los sujetos tratados con orlistat se constató un descenso de la concentración plasmática con respecto a los valores observados al inicio del estudio, que se resolvió con modificaciones en la dieta y, en 27 pacientes, con la indicación de un complemento multivitamínico.

Discusión

La pérdida de peso es el objetivo principal del tratamiento de la obesidad; sin embargo, el mantenimiento del peso tiene igual importancia y, en muchos casos, es más difícil de lograr. La terapia con orlistat combinada con una dieta hipocalórica se asocia con pérdida de peso superior a la obtenida sólo con la dieta. En este estudio, además, se demostró que los individuos tratados con 3 dosis diarias de 120 mg de orlistat presentaron mejoría significativa de los factores de riesgo cardiovascular, habitualmente asociados con la obesidad.

Por otra parte, se observó que la pérdida de peso lograda con el tratamiento con el inhibidor de la lipasa se mantuvo durante el segundo año de la terapia, aunque tanto en los pacientes asignados a orlistat como en los que recibieron placebo se observó que, con el cambio de la dieta hipocalórica a la de mantenimiento que se realizó en el segundo año, se produjo un incremento leve del peso. Aun así la eficacia del orlistat se mantuvo y, entre los tratados con la dosis más elevada del fármaco, el porcentaje de individuos que mantuvo el 5% de pérdida de peso respecto del valor inicial fue significativo. Los autores destacan que el mantenimiento del descenso de peso sólo con la dieta es muy dificultoso y señalan la importancia de la eficacia de la combinación de orlistat con una dieta menos restrictiva, como la de mantenimiento indicada durante el segundo año del estudio. Indican que una dieta de estas características favorece más el cumplimiento del tratamiento que una dieta más estricta.

En esta investigación no se comparó la eficacia de las dos dosis de orlistat, aunque de los resultados de éste y otros ensayos clínicos se deduce que la dosis de 120 mg tres veces por día es la más eficaz, ya que no sólo produce mayor descenso de peso que la dosis más baja sino que se asocia con la disminución de los factores de riesgo cardiovascular. Asimismo, explican que la reducción de la circunferencia de la cintura observada en los pacientes tratados con este fármaco parece indicar que también se produciría la pérdida de grasa visceral.

A pesar de los EA relacionados con el orlistat, los sujetos que recibieron ese fármaco refirieron mejor calidad de vida y mayor satisfacción con el tratamiento que los del grupo placebo. Los autores destacan que como la aparición de la toxicidad gastrointestinal se relaciona con la ingesta de grasa, la terapia con orlistat favorecería el cumplimiento de la dieta hipograsa.

Respecto de las pacientes a las que se les diagnosticó cáncer de mama, los investigadores determinaron que la aparición de esta neoplasia no estuvo relacionada con el tratamiento.

Finalmente, señalan que la concentración plasmática de vitaminas liposolubles no se vio alterada significativamente en relación con el tratamiento con orlistat y que, en los casos en los que se observó su descenso, particularmente en los pacientes que recibían las dosis más altas del fármaco, la modificación de la dieta con el incremento del consumo de vegetales fue suficiente, en general, para la normalización de estos valores.

Especialidad: Bibliografía