Laboratorios Bagó > Bibliografías > Estudio Aleatorizado basado en la Comunidad sobre la Efectividad del Ezetimibe combinado con Estatinas para Lograr las Metas del NCEP ATP III para los Niveles de Colesterol asociado con LDL en Pacientes con Hipercolesterolemia: Estudio Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE)

En el tercer informe del National Cholesterol Education Program Adult Panel III (NCEP ATPIII) se considera un objetivo primordial el tratamiento de los niveles plasmáticos elevados de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]). Estas pautas establecen que los valores de LDLc buscados deben relacionarse con el nivel de riesgo cardiovascular del paciente. Recientemente, este valor se estableció en 70 mg/dl para los pacientes con riesgo muy elevado. Las estatinas son fundamentales en el tratamiento del perfil lipídico de los pacientes, tanto por su seguridad como por su eficacia. Sin embargo, algunos pacientes no logran alcanzar los niveles de LDLc adecuados al recibir tratamiento con estas drogas como monoterapia. El ezetimibe, un inhibidor de la absorción del colesterol, es bien tolerado y efectivo en la reducción de los niveles de LDLc. La administración conjunta de ezetimibe con estatina ofrece una acción hipolipemiante lograda por medio de 2 mecanismos diferentes. Los estudios realizados demostraron que el agregado de ezetimibe al tratamiento con estatina ofrece un mayor efecto hipolipemiante; sin embargo, estos estudios no evaluaron los efectos de la combinación en una población de pacientes que incluya ancianos, pacientes de diferentes razas, con diabetes mellitus o síndrome metabólico. El objetivo del presente estudio es evaluar los efectos del agregado de ezetimibe en los niveles de LDLc y en el cumplimiento de los objetivos del NCEP ATP III en este tipo de poblaciones.

Pacientes y métodos

Se reclutaron pacientes de 299 centros de salud de la comunidad durante 8 meses. Los pacientes debían ser mayores de 18 años, recibir tratamiento con alguna estatina en dosis aprobadas y seguir una dieta durante al menos las 6 semanas previas al comienzo del estudio. Los niveles plasmáticos de LDLc debían ser mayores a los aceptados por el NCEP ATP III según cada categoría de riesgo, y los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) en ayunas, < 350 mg/dl para permitir el cálculo del LDLc. Los criterios de exclusión abarcaron antecedente de insuficiencia coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o intervención quirúrgica coronaria dentro de los 3 meses previos al comienzo del estudio, hipotiroidismo o hipertiroidismo no tratados, hipertensión no controlada, función renal alterada, enfermedad hepática, miopatía inducida por estatinas, diabetes mellitus no controlada o cualquier otra condición que pudiera interferir con el estudio.

Diseño del estudio. Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y con grupo control de 6 semanas de duración. Al investigar la presencia de enfermedad vascular, diabetes y factores de riesgo para enfermedad coronaria, se evaluó el riesgo cardiovascular de los pacientes. Luego se aleatorizó la aplicación de 10 mg de ezetimibe o placebo, más la dosis de estatina que los participantes recibían.

Métodos de laboratorio. Se determinaron los niveles plasmáticos de colesterol y TG, de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y de colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL [very-low- density lipoprotein cholesterol]). Los niveles de LDLc se calcularon mediante la ecuación de Friedewald: LDLc = colesterol total – (HDLc + TG/5). También se establecieron las concentraciones de proteína C reactiva de alta densidad.

Análisis estadístico. Para el análisis de efectividad se realizó un modelo de intención a tratar que incluyó la aleatorización de los pacientes con un análisis de los niveles de LDLc al comienzo del estudio y, al menos, uno posterior. El análisis de tolerancia alcanzó a todos los pacientes que recibieron la droga. El criterio primario de valoración fue el porcentaje de reducción en los niveles de LDLc desde el comienzo del estudio hasta las 6 semanas posteriores en las que se extendió el tratamiento. Otros parámetros de evaluación de la efectividad abarcaron el porcentaje de pacientes que alcanzaron los objetivos del NCEP ATP III en la población total de pacientes y según las categorías de riesgo. Los objetivos de LDLc según el nivel de riesgo incluyen: < 100 mg/dl en pacientes con enfermedad coronaria o riesgo equivalente, < 130 mg/dl en pacientes con múltiples (> 2) factores de riesgo y < 160 mg/dl para pacientes con < 2 factores de riesgo.

Resultados

De los 5 802 pacientes reclutados -de los cuales se excluyeron 2 772-, 2 020 recibieron ezetimibe y 1 010 placebo. El 95.7% de los pacientes del primer grupo y 96.1% de los del segundo grupo completaron el estudio. En el análisis basado en la intención a tratar se incluyeron 1 940 pacientes tratados con ezetimibe y 968 con placebo. Aproximadamente el 9% de los pacientes pertenecía a la raza negra y el 5% eran hispanos. Más del 77% de los participantes presentaba enfermedad coronaria o un riesgo equivalente y más de la mitad, síndrome metabólico. De las estatinas utilizadas, la atorvastatina representó el 40%, la simvastatina el 29%, la pravastatina el 22%, la lovastatina el 5% y la fluvastatina el 5%. La dosis diaria varió entre 10 y 80 mg. La rosuvastatina no se encontró en el mercado al momento del estudio.

Eficacia en los resultados de LDLc y en el resto de los parámetros en la población general y en los distintos subgrupos

El tratamiento con ezetimibe, agregado a las estatinas, redujo en forma significativa los niveles de LDLc en un 25.8%, en comparación con un 2.7% en el grupo que recibió placebo. En las distintas categorías de riesgo del NCEP ATP III, se observó la reducción del LDLc un 24% en los pacientes con enfermedad coronaria o riesgo equivalente, un 19.7% en los pacientes con factores de riesgo múltiples y un 19.9% en aquellos con menos de 2 factores de riesgo. La disminución de los valores de LDLc lograda con la combinación de ezetimibe y estatinas se advirtió también entre los distintos subgrupos de pacientes evaluados definidos por sexo, edad, raza, presencia de diabetes y de síndrome metabólico. Los demás parámetros evaluados se redujeron también en forma significativa en el grupo tratado con ezetimibe y estatinas.

Cumplimiento de las metas de LDLc

De los pacientes que recibieron ezetimibe y estatinas, un 71% logró alcanzar las metas del NCEP ATP III, en comparación con un 20.6% de los que recibieron placebo. Lo mismo ocurrió en los subgrupos categorizados por el nivel de riesgo: la mayor diferencia se observó entre los grupos con enfermedad coronaria o riesgo equivalente, con una disminución del riesgo de 69.5% en los pacientes que recibieron ezetimibe.

Tolerancia

No existieron diferencias significativas en la presencia de efectos clínicos adversos asociados a las drogas entre los distintos grupos; tampoco se observaron efectos adversos serios. La prevalencia de efectos adversos en los resultados de los análisis de laboratorio también fue similar entre los grupos de tratamiento. Ninguno de los pacientes presentó miopatía clínica.

Discusión

Las pautas planteadas por los expertos enfatizan que la disminución de los niveles de LDLc es una estrategia esencial en la reducción del riesgo cardiovascular. Los autores sostienen que existen muchos factores que contribuyen a la falta de eficacia de las estatinas, entre los que enumeran la falla en el ajuste de la dosis, la falta de eficacia de indicar el doble de las dosis recibidas y la aparición de efectos adversos con el uso de dosis altas. Por eso consideran importante tener en cuenta la combinación de distintas drogas con efectos complementarios en el tratamiento hipolipemiante, para lograr una mayor eficacia y la reducción del riesgo cardiovascular. La combinación de ezetimibe y una estatina reduce en forma eficaz los niveles de LDLc por medio de 2 vías independientes y complementarias: la inhibición de la absorción de colesterol y la inhibición de su síntesis. El tamaño de la muestra estudiada y sus características diferentes permitieron evaluar la eficacia y tolerancia de esta combinación en un grupo importante de pacientes poco estudiado con anterioridad.

Los resultados obtenidos muestran que la combinación de ezetimibe con una amplia variedad de estatinas y de sus dosis llevó a una mayor reducción en los niveles de LDLc y a un mayor cumplimiento de las metas propuestas por el NCEP ATP III, en comparación con lo que ocurrió en los pacientes que recibieron placebo. Esta reducción adicional fue del 26% en el primer grupo y del 3% en el segundo. El 71% de los pacientes que recibieron ezetimibe y que no cumplían con las metas al comienzo del estudio, lo lograron al finalizar el mismo; mientras que este porcentaje fue del 21% en el grupo tratado con placebo.

Conclusión

Al agregar una dosis de 10 mg/d de ezetimibe al tratamiento con estatinas se produce una reducción adicional y significativa de los niveles de LDLc, que resultan en un incremento sustancial en la proporción de pacientes que cumplen con las metas del NCEP ATP III. También se observaron mejoras en los niveles de HDLc, de TG, de colesterol no-HDL y de proteína C reactiva de alta densidad. Estos resultados se notaron en los distintos subgrupos evaluados. Los autores concluyen que para los pacientes que se encuentran en tratamiento con estatinas y que no cumplen con las metas del NCEP ATP III la combinación con ezetimibe debería considerarse una estrategia efectiva y bien tolerada para alcanzar esas metas y reducir los niveles de LDLc.