Aspectos Críticos en la Identificación y Tratamiento de Pacientes con Cáncer Colorrectal no Polipoide Hereditario

• AUTOR : Lackner C y Hoefler G
• TITULO ORIGINAL : Critical Issues in the Identification and Management of Patients with Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer
• CITA: European Journal of Gastroenterology & Hepatology 17(3):317-322, Mar 2005
• MICRO : Son muchos los casos de cáncer colorrectal hereditario que aún no se detectan correctamente; el diagnóstico del síndrome hereditario tiene gran importancia, dado que permite la detección precoz y la prevención de otras neoplasias relacionadas.

La historia natural de las neoplasias relacionadas con el cáncer colorrectal no polipoide hereditario justifica programas especiales de vigilancia. Por lo general, la aparición de cáncer colorrectal (CCR) en un paciente joven obliga a pensar en una causa genética. Sin embargo, al respecto aún hay dudas acerca de los procedimientos diagnósticos, las consecuencias para el paciente y la familia y las medidas de vigilancia a seguir. El CCR es una de las principales causas de muerte en todo el mundo; aproximadamente el 20% de todos los casos de esta enfermedad implican riesgo familiar; en el 5% al 10% de los casos en forma mendeliana. Los defectos heredados en el sistema de reparación del ADN se manifiestan como cáncer colorrectal no polipoide hereditario (CCNPH) -causa del 3% al 4% de los casos de CCR-, esencialmente atribuible a las mutaciones hMLH1 o hMSH2 que se asocian con inestabilidad del microsatélite (IMS). La IMS afecta a los mismos genes descritos en la secuencia de adenoma-carcinoma de colon y también a otros genes de caracterización más reciente, los cuales están involucrados en la aparición de casos esporádicos de CCR. La pérdida de la función reparadora del ADN influye de modo directo en la carcinogénesis (porque estos genes tienen microsatélites en sus secuencias codificantes) o indirecto (dado que permite la acumulación de mutaciones). Por lo tanto, la progresión de adenoma a carcinoma se acelera en los casos de CCNPH; de esta manera, si bien la evolución en casos esporádicos ocurre en 8 a 10 años, en pacientes que tendrán CCNPH puede producirse en sólo 2 a 3 años. A su vez, puede ocurrir aparición más rápida de neoplasias en otras partes del organismo.

Identificación de pacientes y familias con síndrome de CCNPH

Los criterios de Amsterdam pueden ser útiles para la identificación clínica de pacientes con síndrome de CCNPH. Estos criterios tienen el mayor poder predictivo en la detección de las mutaciones señaladas, pero sólo son apropiados para grandes familias. En 1996 se propusieron los criterios de Bethesda, posteriormente revisados en 2002.

Criterios clínicos

Cinco hallazgos clínicos deben alertar al médico sobre la posibilidad de CCNPH: aparición del cáncer a una edad promedio más temprana respecto de lo que ocurre en la población general; patrón particular de algunos cánceres primarios, con agrupación familiar, tales como cáncer de colon y endometrio; supervivencia distinta a la esperada para dicha neoplasia; características patológicas distintivas; e identificación de una mutación en la línea germinal en los miembros afectados de la familia.

Criterios genéticos

El rasgo particular de los tumores asociados con CCNPH es la IMS; los microsatélites son regiones genómicas ubicuas en las cuales una secuencia muy corta de ADN o un único nucleótido se repiten. Durante la replicación del ADN ocurren mutaciones en algunos microsatélites debido a la falta de alineación de las subunidades; a consecuencia de ello se produce acortamiento o elongación, usualmente reparadas por proteínas específicas. Este fenómeno, sin embargo, no ocurre cuando hay defectos en estas proteínas de reparación. La mayoría de los microsatélites se presenta en regiones no codificantes del ADN; por lo tanto, los cambios ejercen escasa o ninguna modificación en las funciones de las proteínas.

Los criterios de Bethesda revisados pueden utilizarse para seleccionar los candidatos a análisis de IMS mediante un panel de 5 marcadores de microsatélite, según la recomendación del National Cancer Institute. Los casos de CCNPH muestran un elevado nivel de IMS, caracterizado por inestabilidad de al menos 2 de 5 loci de microsatélite.

Los resultados combinados de trabajos en pacientes no seleccionados con CCR mostraron que el 15.2% de las muestras de tumores son positivas para IMS. Sin embargo, el síndrome de CCNPH sólo es responsable del 3% al 4% de todos los CCR. La diferencia se explica por IMS en CCR esporádicos, esencialmente atribuible a hipermetilación de promotores con IMS de bajo grado. Por ello, es fundamental la búsqueda de las dos mutaciones en la línea germinal -hMLH1 y hMSH2- para la detección del síndrome de CCNPH asociado con nivel elevado de IMS. En el estudio genético se prefiere trabajar con muestras de sangre periférica como fuente de ADN germinal. El análisis aplica técnicas secuenciales.

Manejo del paciente con CCNPH

La identificación eficiente de familias con síndrome de CCNPH se basa en información clínica exacta. La presencia de los criterios de Amsterdam se asocia con posibilidad del 40% al 60% de detección de mutaciones; mientras que los criterios de Bethesda originales se acompañan de probabilidad del 20% al 30%. Por su parte, la aparición de CCR en personas menores de 30 años, menores de 50 años, y en menores de 50 años con con pruebas positivas para IMS, se asocia con una probabilidad del 28%, inferior al 1% y del 30%, respectivamente. El análisis de IMS tiene un papel esencial en la identificación y seguimiento de las neoplasias relacionadas con CCNPH.

Asesoramiento genético

Uno de los principales beneficios del análisis genético es identificar miembros de la familia sin mutaciones, dado que los libera de ansiedad y de estudios futuros innecesarios. Cuando existe suficiente evidencia de que un sujeto podría estar afectado por el síndrome de CCNPH, el asesoramiento genético debe brindarse al paciente y a todos los miembros de la familia. El consentimiento informado debe contemplar aspectos relacionados con el procedimiento en sí mismo, con la comunicación de los resultados y con las consecuencias de éstos (posibles datos no concluyentes, estrés psicológico asociado, decisión de tratamiento, riesgos laborales y almacenamiento de las muestras, entre otras).

Programas especiales de vigilancia ¿Quiénes deberían ser incluidos?

Existen recomendaciones específicas en diversos países; las cuales son consideradas esenciales en personas con cáncer asociado con mutaciones en uno de los genes relacionados con CCNPH; en individuos con estas mutaciones sin cáncer manifiesto (portadores); en sujetos con historia familiar que sugiere CCNPH (criterio II de Amsterdam positivo) y que no aceptan el estudio genético; y en individuos en los que por otros motivos no pueden realizarse las pruebas genéticas. También deben ser sometidos a programas de vigilancia las personas con cánceres positivos para IMS en quienes una mutación en la línea germinal no puede ser determinada.

Recomendaciones de vigilancia

La eficacia de la vigilancia con colonoscopia cada 3 años ha sido demostrada en un estudio controlado de rastreo a 15 años para CCR en familias en riesgo de CCNPH. La incidencia de CCR se redujo en un 62% con el uso de colonoscopia y polipectomía; la mortalidad descendió casi 3 veces en sujetos sometidos al rastreo, en comparación con los individuos del grupo control. Aunque el intervalo óptimo entre los estudios aún no ha sido establecido, se estima adecuado realizar el procedimiento cada 1 a 2 años. Se considera que los portadores de la mutación de CCNPH en la línea germinal y los pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de CCNPH deberían efectuarse colonoscopia cada 1 a 2 años desde los 20 o 25 años o a la edad 10 años menor que el caso más joven de la familia, cualquiera sea el evento que ocurra antes. Dado que los pacientes con riesgo de CCNPH también tienen más riesgo de presentar neoplasias extracolónicas, el rastreo incluye ecografía abdominal y citología urinaria a intervalos anuales. Algunos expertos también sugieren la realización de ecografía transvaginal desde los 25 a 35 años.

Cirugía preventiva

Los portadores de genes CCNPH no sólo tienen riesgo de CCR del 80% a lo largo de su vida sino también riesgo de presentar CCR metacrónico. La vigilancia debe realizarse durante toda la vida. Esta situación es sumamente estresante para los pacientes y se asocia con complicaciones. Además, el cáncer de colon puede aparecer más rápido o surgir de adenomas pequeños o planos. Por tal motivo, la proctocolectomía o colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal son alternativas terapéuticas preventivas sugeridas para portadores de mutaciones en quienes se diagnosticó cáncer de colon y para portadores asintomáticos de alteraciones genéticas. Los trastornos ocasionados por las colonoscopias frecuentes deben considerarse paralelamente a la morbilidad a largo plazo que ocasiona la cirugía profiláctica. Además, cabe destacar que los pacientes sometidos a operación deben ser estudiados anualmente debido a la posibilidad de que aparezca cáncer rectal en el segmento remanente del recto. Asimismo, debido al mayor riesgo de presentar neoplasias en otros órganos, la vigilancia extracolónica debe continuar. Por el momento no se ha establecido la eficacia de la histerectomía abdominal total y extirpación bilateral de trompas y ovarios en la prevención del cáncer de ovario y endometrio en mujeres portadoras del gen de CCNPH.

Beneficios asociados con la vigilancia colonoscópica y la colectomía profiláctica

La colonoscopia cada 3 años desde los 25 años y la proctocolectomía profiláctica se asocian con considerable aumento de la expectativa de vida (13.5 años y 15.6 años, respectivamente), en comparación con la falta de intervención. Sin embargo, el beneficio de la colectomía respecto de la vigilancia desciende o es mínimo cuando la realización de la cirugía es tardía, en el momento en que se diagnostica cáncer.

Preguntas aún sin respuesta. Perspectivas futuras

Algunos estudios clínicos sobre prevención farmacológica en carcinogénesis de colon se basaron en poliposis adenomatosa familiar. En estas investigaciones, los antiinflamatorios no esteroides (inhibidores de la ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2) y sulindac inhibieron la carcinogénesis al reducir el número y tamaño de los pólipos. Se ha observado que la exposición de células de cáncer de colon positivas para IMS a aspirina o sulindac se asocia con apoptosis por un mecanismo que no está relacionado con la función de la ciclooxigenasa, pero que todavía no se conoce con precisión.

La detección y remoción de los adenomas es crucial si se desea evitar la aparición de cáncer. No obstante, señalan los autores, los adenomas pequeños o planos pueden no ser detectados. En este contexto, la sensibilidad de la colonoscopia puede aumentar con algunas nuevas técnicas aplicadas durante el examen del colon. Por último, la «colonoscopia virtual», un procedimiento recientemente introducido, y que emplea tomografía computarizada de alta resolución, si bien todavía requiere la misma preparación intestinal, no se acompaña de las complicaciones asociadas con la colonoscopia convencional; se trata de un procedimiento no invasivo y se ha observado que es clínicamente útil. Sin embargo, expone al paciente a radiación y requiere insuflación intestinal.

En conclusión, los profesionales de atención primaria habitualmente no son conscientes de los problemas particulares inherentes a los pacientes con CCR hereditario. Es necesario destacar la importancia de la educación y asesorar adecuadamente a los pacientes acerca del estudio genético y de la vigilancia programada.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología