Revisan los Mecanismos Posiblemente Involucrados en la Enfermedad Hepática Grasa no Alcohólica

• AUTOR : Byrne C
• TITULO ORIGINAL : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Insulin Resistance and Ectopic Fat: A New Problem in Diabetes Management
• CITA : Diabetic Medicine 29(9):1098-1107, Sep 2012
• MICRO : La enfermedad hepática grasa no alcohólica es el componente hepático del síndrome metabólico y representa un fuerte factor de riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. La información en conjunto avala la participación del flujo anormal de ácidos grasos en el hígado, tanto en la enfermedad hepática como en la resistencia a la insulina.

Introducción

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) abarca un amplio espectro de trastornos que incluyen desde la forma más leve o esteatosis hepática, hasta la esteatosis grave asociada con inflamación importante o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La EHNA puede evolucionar a fibrosis hepática (en el 40% a 50% de los casos, a cirrosis hepática (en el 15% a 17% de los enfermos), a insuficiencia hepática y, eventualmente, a carcinoma hepatocelular. Según las estimaciones más recientes, alrededor del 40% de los enfermos con EHGNA evolucionan a EHNA; esta última entidad aumenta considerablemente el riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica.

La EHGNA, agrega el autor, representa hoy en día una de las formas más comunes de enfermedad hepática crónica en el mundo y es causa de importante morbilidad y mortalidad. Además, es una de las principales causas de trasplante hepático.

La EHGNA, habitualmente asintomática, se asocia con resistencia a la insulina y, en los enfermos con diabetes tipo 2, complica considerablemente el control de la glucemia. Por ende, aquellas estrategias destinadas a disminuir la infiltración grasa hepática y a mejorar la sensibilidad a la insulina son útiles para evitar la aparición de diabetes tipo 2 y para mejorar el control de la glucemia en los enfermos diabéticos.

Etiopatogenia de la EHGNA

La grasa de la dieta y el aporte extrahepático de ácidos grasos no esterificados explican alrededor del 5% y el 60% de la acumulación hepática de grasa. El resto depende de la síntesis de ácidos grasos en el hígado (lipogénesis). Los lípidos provenientes de estas tres fuentes se secretan en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), se oxidan o se utilizan en la formación de ácidos biliares o fosfolípidos. Se ha visto que los enfermos con esteatosis hepática y con trastornos en la tolerancia a la glucosa o diabetes tienen mayor concentración plasmática de ácidos grasos. En la medida que la EHGNA progresa a EHNA con fibrosis, la resistencia a la insulina es mayor, de modo tal que se establece un círculo vicioso; la obesidad y la resistencia a la insulina se asocian con mayor infiltración grasa hepática y esta última afecta el metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono. Los modelos experimentales sugirieron que en la EHNA se compromete el metabolismo oxidativo y la función mitocondrial, por mecanismos que todavía no se comprenden con precisión.

Lípidos y carbohidratos de la dieta y EHGNA

Todavía no se conoce con exactitud el papel del colesterol y de los distintos carbohidratos y lípidos de la dieta en la etiopatogenia de la EHGNA. El consumo de dietas ricas en ácidos grasos saturados y colesterol se asocia con aumento de peso, resistencia a la insulina e hiperlipidemia. Por su parte, las dietas con alto contenido de fructosa también inducen aumento de peso, hiperlipidemia y anormalidades metabólicas; además, la fructosa podría contribuir en forma específica a la infiltración hepática de grasa, la resistencia a la insulina y el aumento de los niveles séricos de los triglicéridos, colesterol y ácidos grasos no esterificados. Los animales alimentados con fructosa presentan daño hepático, similar a la EHGNA de los seres humanos, motivo por el cual podría representar un modelo interesante para el estudio de esta enfermedad.

Diagnóstico de la EHGNA

Por el momento, la biopsia hepática sigue siendo la herramienta estándar para diagnosticar EHGNA y para determinar la presencia y magnitud de la fibrosis. Para ello se utilizan diversos puntajes histopatológicos que tienen en cuenta la infiltración grasa, la vacuolización de los hepatocitos, la inflamación lobular y la gravedad de la fibrosis. Sin embargo, destaca el experto, la EHGNA puede presentarse en parches, motivo por el cual las biopsias pueden mostrar resultados falsos negativos. Además, por ser un procedimiento invasivo, no es útil para el diagnóstico de EHGNA en todos los enfermos.

Los marcadores no invasivos de EHGNA serían de gran utilidad para establecer el diagnóstico de la enfermedad y para monitorizar la respuesta al tratamiento, así como también para comprender mejor la etiología, la fisiopatología y los factores de riesgo de la enfermedad. Asimismo, podrían ser de ayuda para distinguir los enfermos con esteatosis hepática de aquellos con EHNA y fibrosis hepática. Los niveles séricos de ácido hialurónico, inhibidor tisular de la metaloproteinasa de la matriz extracelular (MMP-1), laminina, colágeno tipo IV y péptido aminoterminal del procolágeno tipo III son algunos de los marcadores asociados con fibrosis hepática. El European Liver Fibrosis Score, el cual incluye el inhibidor tisular de la MMP-1, el procolágeno tipo III y el ácido hialurónico, sería particularmente útil para la detección de EHGNA y se asocia con sensibilidad y especificidad elevadas para la EHNA con fibrosis. Otros algoritmos más sencillos, que aplican pruebas bioquímicas y parámetros antropométricos, también podrían ser útiles en este sentido. Sin embargo, se requiere más investigación para identificar un modelo que sea de fácil aplicación, no costoso y preciso; de esta forma podría conocerse la prevalencia exacta de EHGNA en los enfermos con diabetes tipo 2 y monitorizar la respuesta a las distintas intervenciones.

La esteatosis hepática se asocia con aumento de las enzimas hepáticas, alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma glutamil transferasa; la concentración de estas enzimas sería un marcador de la disfunción de las células parenquimatosas y de los canalículos biliares. El aumento, sin embargo, es menor al observado en los enfermos con cirrosis hepática alcohólica; cabe destacar, además, que los niveles séricos no se correlacionan con la histopatología. El ultrasonido se asocia con sensibilidad del 89% y especificidad del 77% en la detección de EHGNA; la resonancia magnética nuclear también es una herramienta diagnóstica útil.

EHGNA, diabetes y enfermedades cardiovasculares

En la actualidad se acepta que la EHGNA es otra manifestación del síndrome metabólico, caracterizado por la acumulación ectópica o central de grasas y la presencia de diversos factores de riesgo cardiovascular. Un estudio en 66 enfermos con EHGNA reveló una prevalencia de resistencia a la insulina y diabetes de 98% y 39%, respectivamente. En otro ensayo, el 47% de 19 pacientes con EHGNA, sin obesidad y sin diabetes, reunió criterios de síndrome metabólico. Por su parte, añade el autor, la obesidad se asocia con mayor incidencia de trastornos hepáticos, tales como la esteatosis hepática, la fibrosis y la cirrosis. La EHGNA incrementa el riesgo de diabetes tipo 2, independientemente de la resistencia a la insulina y de la obesidad. La información en conjunto indica que la EHGNA, la resistencia a la insulina y el sobrepeso u obesidad se vinculan con el riesgo de diabetes por distintos mecanismos.

Por el momento se desconoce si la EHGNA representa un factor independiente de riesgo cardiovascular o si es un simple marcador del riesgo; no obstante, los datos en conjunto avalan la teoría de que la asociación entre la EHGNA y la enfermedad cardiovascular está mediada, al menos en parte, por la presencia intercurrente de obesidad central o diabetes. Un estudio reciente que analizó la historia natural de la EHGNA en pacientes con fibrosis o cirrosis hepática confirmó el riesgo alto de eventos cardiovasculares; más aun, los pacientes con EHNA tendrían más riesgo que los enfermos con esteatosis hepática.

La EHGNA también aumenta el riesgo de mortalidad por cualquier causa, tanto entre los enfermos con diabetes como en los sujetos no diabéticos; la mortalidad cardiovascular, como se mencionó, también es mayor en estos individuos. En una investigación con pacientes con EHGNA confirmada por estudio histopatológico y seguidos durante 21 años, las principales causas de mortalidad fueron los eventos cardiovasculares y las enfermedades malignas. La gravedad de la inflamación hepática se vinculó con el riesgo cardiovascular y con un perfil de lípidos más aterogénico; sin embargo, la esteatosis hepática simple también se vincula con la enfermedad aterosclerótica asintomática de las arterias carótidas, de modo tal que la EHGNA también podría incrementar el riesgo de complicaciones cerebrovasculares. La mayor concentración de la alanino aminotransferasa representaría un marcador de riesgo cardiovascular, independientemente de los factores convencionales de riesgo y del síndrome metabólico.

En un estudio reciente, el 69.5% de los enfermos diabéticos presentaron EHGNA; el 81.5% tuvo esteatosis hepática en la ecografía. La frecuencia de EHGNA aumentó con la edad, de modo tal que la prevalencia ajustada por edad fue de 71.1% en los hombres y de 68% en las mujeres. Los enfermos con EHGNA tienen más riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica respecto de los sujetos sin EHGNA, comparables en edad y sexo. En el Valpolicella Heart Diabetes Study, realizado con 2 103 enfermos con diabetes tipo 2, la EHGNA elevó considerablemente el riesgo de eventos cardiovasculares, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular, la concentración de las enzimas hepáticas y el síndrome metabólico.

Posibles tratamientos para la EHGNA

Por el momento no se dispone de ningún fármaco específico para el tratamiento de la EHGNA; no obstante, algunas drogas que se utilizan comúnmente en otras enfermedades también podrían ser útiles en los pacientes con EHGNA. Por ejemplo, el ezetimibe, un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol, podría ser beneficioso en estos enfermos. Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga también podrían ser útiles, por su efecto antiinflamatorio vinculado con la menor síntesis hepática de factor de necrosis tumoral alfa y otras citoquinas proinflamatorias en las células inmuniarias, al inhibir la transcripción del factor nuclear kB y al estimular la transcripción de los receptores activados por el factor proliferador de los peroxisomas (PPAR-gamma). Recientemente se observó que las resolvinas de las series E y D también ejercen fuertes efectos antiinflamatorios.

Los ácidos grasos poliinsaturados N-3 son ligandos naturales de los PPAR-gamma, receptores nucleares que modulan el metabolismo de los lípidos en los hepatocitos. Se ha visto que los niveles séricos bajos de estos ácidos grasos se asocian con trastornos de la actividad de los PPAR-gamma en el hígado, mayor captación hepática de ácidos grasos libres circulantes, menor oxidación beta en las mitocondrias hepáticas, menor síntesis de VLDL y aumento de la expresión de factores de transcripción lipogénicos. Dos estudios actualmente en marcha serán de gran utilidad para conocer el papel de los ácidos grasos n-3 purificados en la EHGNA.

Conclusiones

La EHGNA es un trastorno muy frecuente, habitualmente asociado con la diabetes tipo 2 y la obesidad. La EHGNA a menudo es asintomática y se diagnostica accidentalmente a partir de la detección de un incremento sérico de las enzimas hepáticas. El riesgo de diabetes tipo 2 es especialmente alto en los pacientes con EHGNA, resistencia a la insulina y obesidad. Aunque los mecanismos etiopatogénicos que participan en la EHGNA todavía no se conocen, la información en conjunto sugiere que el flujo anormal de ácidos grasos en el hígado tiene una participación decisiva en la infiltración grasa hepática y en la inflamación hepática, concluye el experto.

Ref : GASTRO, CLMED, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Gastroenterología