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Ácido Valproico y Tratamiento de la Epilepsia Pediátrica

  • TITULO : Ácido Valproico y Tratamiento de la Epilepsia Pediátrica
  • AUTOR : Aldenkamp A, Vigevano F, Arzimanoglou A, Covanis A
  • TITULO ORIGINAL : Role of Valproate Across the Ages. Treatment of Epilepsy in Children
  • CITA : Acta Neurologica Scandinavica 114(S184):1-13 2006
  • MICRO : Las recomendaciones de los expertos sobre el uso de antiepilépticos se enfrentan a la dificultad de que existen pocos estudios controlados que provean evidencia Clase I o Clase II. Un anticonvulsivo de amplio espectro, como el ácido valproico, presenta varias ventajas, entre ellas la buena tolerabilidad, la menor afectación cognitiva y una tasa aceptable de eventos adversos.

Introducción y objetivos

En esta revisión, los autores resumen las conclusiones principales de un consenso de expertos reunidos en 2005 en Gotemburgo, Suecia, para discutir el papel del ácido valproico en eltratamiento de la epilepsia pediátrica y en la práctica clínica. La revisión sigue un abordaje sindrómico según el tipo de convulsiones, y cubre el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI), de las epilepsias focales, de las encefalopatías epilépticas y del estado de mal epiléptico (EME). Se consideraron áreas de especial interés los eventos adversos con el uso del ácido valproico (teratogenicidad, trastornos metabólicos, aumento del peso corporal, síndrome de ovarios poliquísticos, alopecía, coagulopatías, etc.) y los cambios conductuales y cognitivos. El nivel de evidencia de las conclusiones se estableció en 4 categorías (Clase I, Clase II, Clase III y Clase IV), de acuerdo con criterios estandarizados.

EGI

Las EGI constituyen un tercio de todas las epilepsias. Están determinadas genéticamente y afectan a niños previamente sanos de ambos sexos y de cualquier etnia. La mayoría de las EGI comienzan en la niñez o en la adolescencia. El electroencefalograma (EEG) muestra descargas de punta/polipunta, de punta-onda generalizadas o de polipunta/onda generalizadas. La privación de sueño, la hiperventilación o la estimulación lumínica intermitente pueden precipitar una descarga. Las EGI son a menudo referidas como “benignas” porque tienen un examen neurológico normal y generalmente presentan una tasa de remisión elevada.

Una forma práctica de abordaje de los síndromes de EGI es definir primero el tipo de convulsión: ausencias típicas, convulsiones mioclónicas y convulsiones tónico-clónicas generalizadas (CTCG) son los tipos principales de convulsiones, ya sea solas o en combinación.

Crisis de ausencias

La epilepsia infantil con ausencias (EIA) y la epilepsia juvenil con ausencias (EJA) se manifiestan principalmente con crisis de ausencias. En general, tienen una tasa de remisión del 80% al 90%, con un buen pronóstico a largo plazo. No existe un consenso definitivo sobre los anticonvulsivos a utilizar en forma preferencial. El ácido valproico, la etosuximida, el levetiracetam y la lamotrigina son elegidos por muchos expertos sobre la base de evidencia de Clase III. El topiramato también ha sido eficaz, según algunos informes. El levetiracetam puede usarse de forma conjunta con el ácido valproico. Tanto la EIA como la EJA pueden asociarse con CTCG y con sacudidas mioclónicas, por lo que se prefiere el ácido valproico como monofármaco. El consenso de expertos recomienda evitar el tratamiento con carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital y gabapentina.

Convulsiones mioclónicas

Las convulsiones mioclónicas predominan en varios síndromes epilépticos, como la epilepsia mioclónica benigna de la infancia (EMBI), la epilepsia mioclónica astática y la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ). La EMJ es la forma más frecuente (12% de todas las epilepsias). Si bien no existen recomendaciones basadas en evidencias Clase I, Clase II ni Clase III, numerosos estudios no controlados favorecen el uso del ácido valproico en la EMBI y en la EMJ. Entre los anticonvulsivos alternativos se incluyen la metosuximida, el clonazepam, el levetiracetam y el topiramato. El consenso recomienda comenzar el tratamiento con ácido valproico y, eventualmente, según la respuesta, agregar otro fármacos del mismo tipo. La experiencia clínica indica que la fenitoína, la carbamazepina, la oxcarbazepina, la vigabatrina, la lamotrigina y la gabapentina pueden agravar las convulsiones mioclónicas.

La epilepsia mioclónica astática abarca un grupo de síndromes epilépticos con predominancia de convulsiones mioclónicas y de convulsiones astáticas (atónicas). Los anticonvulsivos de elección son el ácido valproico, la etosuximida y el clobazam. Algunos estudios han indicado también la efectividad de la lamotrigina y del topiramato.

Crisis de ausencias y sacudidas mioclónicas

Los síndromes epilépticos en este grupo incluyen el síndrome de ausencias y de mioclonías de párpados y la epilepsia mioclónica con ausencias. La evidencia Clase IV disponible apoya el uso del ácido valproico como anticonvulsivo de primera elección. La etosuximida, el topiramato y la lamotrigina, en combinación con el ácido valproico, son opciones posibles.

CTCG

Las CTCG pueden observarse en varios síndromes epilépticos. La confusión diagnóstica puede presentarse con la EMJ. Los estudios controlados disponibles indican la efectividad de la fenitoína y de la carbamazepina. El ácido valproico, el topiramato y el fenobarbital son opciones para monofarmacoterapia. La lamotrigina puede ser una opción como monofármaco o en asociación con el ácido valproico.

Fotosensibilidad y epilepsia fotosensible

La epilepsia fotosensible es relativamente frecuente en la niñez y en la adolescencia (entre 7% y 8% de la población general), en particular entre las mujeres. La mayoría de los casos comienza en la pubertad. Los factores desencadenantes más frecuentes son la televisión, los videojuegos, los juegos de computadora, las luces naturales y las luces ambientales, así como los cambios de luminosidad, de contraste, de patrón o de color.

El tratamiento integral de los pacientes con epilepsia fotosensible incluye la prevención ambiental y los anticonvulsivos. La evidencia Clase IV recomienda el uso del ácido valproico como fármaco de primera elección. La lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato han sido también informados como eficaces.

Epilepsias focales

Las epilepsias focales pueden pertenecer a 2 grupos principales: epilepsias focales idiopáticas y epilepsias focales no idiopáticas. Los criterios para el diagnóstico de las formas idiopáticas son relativamente claros, pero las formas no idiopáticas suelen presentar dificultades mayores problemas para su diagnóstico y clasificación. El tratamiento debe ser indicado con precaución.

Síndromes de epilepsia focal idiopática

Los 2 síndromes más frecuentemente hallados en esta categoría son la epilepsia rolándica (24% de las epilepsias pediátricas) y la epilepsia occipital benigna de la niñez (síndrome de Panayiotopoulos). Se caracterizan por manifestaciones convulsivas que en el registro electroencefalográfico pueden ser localizadas en las áreas cerebrales correspondientes. El examen neurológico es normal y no existen lesiones cerebrales estructurales; se sospecha un fuerte componente genético. La epilepsia occipital benigna tiene una prevalencia del 13% en niños de entre 3 años y 6 años. La epilepsia occipital idiopática de tipo Gastaut tiene una prevalencia de entre 2% y 7%.

El pronóstico de las epilepsias rolándicas es razonablemente bueno. Si las convulsiones son infrecuentes (60% a 70% de los pacientes) el pronóstico puede ser bueno, incluso sin tratamiento anticonvulsivo. Cuando el tratamiento se considera necesario, los fármacos más usados en la práctica clínica son el ácido valproico, la carbamazepina y la oxcarbazepina. En algunos países está disponible el sultiame, que es también considerado un anticonvulsivo de primera elección.

Síndromes epilépticos focales no idiopáticos sintomáticos y criptogénicos

Se considera que las epilepsias focales son sintomáticas cuando se documenta una relación directa entre las características electroclínicas de las convulsiones y una lesión cerebral. Las lesiones cerebrales epileptógenas incluyen heterotopias, tumores, cuadros posencefalíticos, esclerosis del hipocampo y malformaciones cerebrales. Las convulsiones focales criptogénicas se diferencian porque la etiología no puede ser comprobada. En los últimos años, el avance tecnológico de los métodos de diagnóstico ha permitido disminuir el número de epilepsias focales criptogénicas. Los expertos consideran que la carbamazepina y la oxcarbazepina son los anticonvulsivos de elección, aunque deben tenerse en cuenta los efectos psicotrópicos colaterales. El ácido valproico constituye una alternativa posible. En los pacientes con convulsiones intratables puede considerarse la alternativa quirúrgica.

Encefalopatías epilépticas

Las encefalopatías epilépticas representan el 40% de las epilepsias en menores de 3 años. Este grupo de síndromes incluye cuadros graves como el síndrome de West, los espasmos en flexión, el síndrome de Dravet (epilepsia mioclónica grave de la infancia), el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) y las epilepsias focales graves.

El anticonvulsivo de primera elección para el síndrome de West es la vigabatrina. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) constituye un tratamiento complementario. Algunos estudios indican que el ácido valproico tiene una efectividad similar a la de la ACTH.

El síndrome de Dravet se caracteriza por el comienzo temprano de convulsiones febriles unilaterales o de EME, seguidos por convulsiones polimorfas. Es una de las encefalopatías epilépticas más resistente a los anticonvulsivos. La evidencia disponible (Clase IV) indica que el ácido valproico, las benzodiazepinas y el estiripentol pueden ser beneficiosos.

El SLG se caracteriza por convulsiones tónicas y atónicas breves, ausencias atípicas y EME no convulsivo. La incidencia es baja, pero la dificultad de tratamiento efectivo le da una prevalencia del 10% entre los pacientes epilépticos menores de 15 años. El SLG es de difícil tratamiento. Se recomienda especialmente evitar los anticonvulsivos que produzcan sedación, ya que ésta puede precipitar la actividad convulsiva. La experiencia clínica sugiere que el ácido valproico es la mejor opción terapéutica inicial. La lamotrigina y el topiramato pueden ser útiles como tratamiento complementario. Si bien se han informado buenos resultados con el felbamato, se usa raramente por el riesgo de daño hepático y de anemia aplásica. Los corticoides, la inmunoglobulina intravenosa, la dieta cetogénica, la estimulación vagal y la división quirúrgica del cuerpo calloso son alternativas terapéuticas que pueden considerarse en los casos refractarios.

EME

La definición más aceptada del EME es la de persistencia de la actividad epiléptica por ≥ 30 minutos. Alrededor del 10% de los pacientes epilépticos sufren un episodio de EME durante su enfermedad. Si bien el EME puede presentarse en casi todos los síndromes epilépticos, es más frecuente en la epilepsia sintomática y en la epilepsia criptogénica. El 50% de los casos de EME aparece en pacientes sin antecedentes de epilepsia.

EME convulsivo

Los datos disponibles indican que en el EME convulsivo, las benzodiazepinas intravenosas (diazepam o lorazepam) son el tratamiento inicial de elección. La fenitoína intravenosa es una opción para los casos refractarios. El ácido valproico intravenoso se utiliza cada vez más frecuentemente, por su efectividad y por su buena tolerabilidad, aunque los expertos consideran que está aún subutilizado.

EME no convulsivo

No existe información sólida para apoyar una recomendación para el EME no convulsivo. Las prácticas actuales en la emergencia incluyen el diazepam rectal, el lorazepam intravenoso o la fenitoína intravenosa.

Los expertos recomiendan el ácido valproico como opción de segunda línea. La monoterapia con ácido valproico parece ser eficaz y segura. La facilidad de continuar el tratamiento por vía oral es una característica atractiva. Si bien no hay un consenso unánime, la dosis de comienzo es de 30 mg/kg/h intravenoso en bolo, seguido por una infusión intravenosa de 15 mg/kg/hora.

Efectos adversos

Los principales efectos adversos del ácido valproico son gastrointestinales (náuseas, vómitos, dispepsia). El aumento del peso, los temblores, la dismenorrea, la amenorrea y la alopecía transitoria son relativamente comunes. El ácido valproico tiene escasos efectos adversos neurológicos (sedación, ataxia, alteración de la función cognitiva), en comparación con otros antiepilépticos.

Se ha detectado riesgo de teratogenicidad con el ácido valproico, pero aún no hay consenso sobre las condiciones específicas para contraindicar el fármaco o para suspenderlo. El aumento de peso con el ácido valproico ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes, especialmente mujeres. La alopecía transitoria puede verse hasta en el 12% de los sujetos; es dependiente de la dosis y puede resolverse espontáneamente, aun sin suspensión del tratamiento.

El uso de ácido valproico puede tener efectos adversos metabólicos en pacientes con trastornos del ciclo de la urea o de la oxidación de los ácidos grasos, así como con enfermedades mitocondriales. Se han descrito casos de hepatotoxicidad grave, hiperamoniemia, rabdomiólisis y coma con el uso del ácido valproico. La plaquetopenia aislada no se considera una contraindicación para el tratamiento con esta droga.

Los efectos del ácido valproico sobre la cognición y sobre la conducta son leves, en comparación con otros antiepilépticos o con un placebo. En general, los expertos consideran que estos efectos son muchas veces difíciles de separar de la enfermedad de base.

Conclusiones

Las recomendaciones de los expertos sobre el uso de antiepilépticos se enfrentan a la dificultad de que existen pocos estudios controlados con provean evidencia Clase I o Clase II. Existe el consenso de que los médicos clínicos deben iniciar el tratamiento de los síndromes epilépticos sin la intervención del especialista. Cuando el tratamiento se inicia en la atención primaria, un anticonvulsivo de amplio espectro, como el ácido valproico, presenta varias ventajas, entre ellas la alta efectividad, la buena tolerabilidad, la menor afectación cognitiva y una tasa aceptable de eventos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría - Psiquiatría

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