Actualización de la Terapia con Rotigotina en Enfermedad de Parkinson y Síndrome de las Piernas Inquietas

• TITULO : Actualización de la Terapia con Rotigotina en Enfermedad de Parkinson y Síndrome de las Piernas Inquietas.
• AUTOR : Elshoff J, Cawello W, Braun M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Update on Pharmacological, Pharmacokinetic Properties and Drug-Drug Interactions of Rotigotine Transdermal System in Parkinson’s Disease and Restless Legs Syndrome
• CITA : Drugs 75(5): 487-501, Abr 2015
• MICRO : Los autores de esta revisión evaluaron los efectos y otros parámetros del uso de rotigotina transdérmica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y del síndrome de piernas inquietas.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de piernas inquietas (SPI) son dos trastornos neurológicos comunes. La EP es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta aproximadamente a 1.6% de los adultos mayores de 65 años de edad, con una mayor tasa en los hombres.

La fisiopatología subyacente en la EP radica en la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Los pacientes con EP tienen un conjunto característico de signos y síntomas motores (temblor en reposo, rigidez muscular, bradiquinesia e inestabilidad postural) y no motores (trastornos del sueño, disfunción cognitiva o demencia, estado del ánimo alterado, anomalías gastrointestinales, entre otros). Los síntomas motores son inicialmente asimétricos, pero suelen tornarse bilaterales con la edad. Otros síntomas son: trastornos del habla, depresión, ansiedad, demencia y psicosis.

La levodopa es el tratamiento estándar en pacientes con EP avanzada. Sin embargo, sus beneficios son de corta duración, lo que requiere un aumento de la dosis y de su frecuencia de administración. Finalmente, la disquinesia suele empeorar aun con el ajuste del tratamiento. Nuevos descubrimientos en la última década han dado lugar a un aumento de las opciones terapéuticas.

Otro enfoque terapéutico es el uso de agonistas de receptores de dopamina administrados por vía oral, tales como pramipexol y ropinirol, como monoterapia temprana en el curso de la enfermedad, y de forma concomitante con levodopa en estadios avanzados. El tratamiento inicial con agonistas de dopamina en vez de con levodopa podría reducir el riesgo de complicaciones motoras.

El SPI es un trastorno motor caracterizado por el impulso de mover las piernas durante los períodos de descanso, por la noche o en períodos de inactividad y que es acompañado de parestesias y dolor. Afecta hasta un 11% de la población general, con mayor prevalencia entre las mujeres y presenta un componente hereditario. Este trastorno puede ser originado por un deterioro en vías dopaminérgicas y en la homeostasis del hierro. Los síntomas suelen ocurrir inicialmente durante la tarde y noche o durante todo el día si el estadio de la enfermedad es avanzado. Si bien la terapia dopaminérgica suele ser eficaz, existe el riesgo de que aumenten los síntomas por encima de los valores previos al tratamiento.

La rotigotina, o (6S) -6- (propil [2- (2-tienil) etil] amino) – 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenol, es un agonista del receptor de dopamina aprobado para el tratamiento diario de EP en estadios tempranos y avanzados, y también en SPI moderado a grave. Su administración transdérmica continua mantiene las concentraciones plasmáticas estables durante 24 horas con una sola aplicación diaria y elimina el factor farmacocinético de absorción intestinal.

Los autores de esta revisión evaluaron los efectos de la rotigotina administrada mediante un parche transdérmico en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad de Parkinson y con SPI.

La rotigotina en su estado no conjugado es el compuesto farmacológicamente activo al actuar sobre el receptor de la dopamina. Si bien su mecanismo de acción no es bien conocido, su efecto in vitro involucra a los receptores dopaminérgicos D1 a D5 y a sitios adrenérgicos y serotoninérgicos específicos. La rotigotina es agonista de los receptores D3/D2/D1, ya que presenta alta afinidad para la unión a ellos. También es un antagonista de los receptores A2b adrenérgicos y agonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A.

La rotigotina presenta adecuada permeabilidad cutánea, lo cual evita el efecto de «primer paso hepático» tras la administración oral y facilita la exposición sistémica por más de 24 horas. Estudios previos con rotigotina transdérmica (4 mg) informaron un aumento constante de la sustancia en plasma luego de 2 a 4 horas de latencia. La concentración plasmática máxima fue de 0.56 ng/ml a las 19 horas posteriores a la aplicación. La biodisponibilidad absoluta media con parche transdérmico de rotigotina fue del 37% de la dosis aplicada después de 24 horas (60% del fármaco distribuido en la piel). Por vía sistémica, la rotigotina es rápidamente metabolizada luego de la administración intravenosa. Se generan dos metabolitos: sulfato de rotigotina y rotigotina. Se observó que éstos fueron eliminados por orina (71%) y por heces (23%). Mediante estudios con rotigotina radiomarcada, se encontró que el 95% de la rotigotina administrada fue recuperada dentro de las 96 horas de la aplicación transdérmica. Dentro de las 24 horas, el 51% de la radioactividad total fue distribuido al cuerpo (46% de la radioactividad total pasó a circulación sistémica y el 5% se mantuvo en la piel), para dar una dosis total aparente de 2.3 mg/24 h y una dosis absorbida de 2.1 mg/24 h. La mayor parte de la dosis absorbida se eliminó en la orina (66%) y en menor medida en las heces (22%) dentro de 96 horas de aplicación del parche. La media de concentración plasmática máxima de rotigotina no conjugada fue de 0.28 ng/ml (24 horas después de la aplicación).

La rotigotina administrada por vía transdérmica exhibió un perfil farmacocinético proporcional a la dosis a través de toda la gama de dosis terapéutica para el SPI y la mitad inferior del rango de dosis terapéutica para EP. Al administrarla a 30 hombres sanos, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se lograron dentro de 1 a 2 días de dosificación. No se observó acumulación de la droga. Las concentraciones de rotigotina después de múltiples dosis y la media de la concentración plasmática mínima se mantuvo estable durante todo el período de tratamiento. La media de las concentraciones plasmáticas de rotigotina disminuyó ligeramente después de la aplicación de un nuevo parche. La biodisponibilidad mostró cierta variabilidad dependiendo del parche y del sitio de aplicación. No se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas del fármaco no conjugado, al corregir correctamente las diferencias en el peso corporal y la dosis aparente. Tampoco se observaron diferencias significativas entre grupos raciales, pero sí una alta variabilidad interindividual entre sujetos saludables.

Se evaluó la farmacocinética de la rotigotina en personas con insuficiencia hepática (IH) moderada, frente a controles sanos y no se encontraron diferencias significativas. Los pacientes con IH moderada tuvieron una vida media de eliminación levemente más corta, por lo que no parece ser necesario el ajuste de dosis en estos casos.

En los casos de función renal disminuida, se observó el aumento de la concentración de rotigotina conjugada con el empeoramiento de la función renal. La biodisponibilidad de la rigotina no conjugada no se vio influida por la función renal; así como la concentración máxima del fármaco en plasma. No parece ser necesario el ajuste de dosis en etapas iniciales de insuficiencia renal crónica ni tampoco en hemodiálisis.

Se evaluaron las concentraciones plasmáticas de rotigotina no conjugada durante 24 horas y se observó que éstas fluctuaron cerca de 1 ng/ml/24 h (dosis de 8 mg), aumentando en 0.5 ng/ml por cada aumento de dosis de 4 mg/24 h hasta un rango ligeramente más amplio en torno a 3.5 ng/ml para una dosis de 24 mg/24 h.

En otros estudios, se evaluaron los efectos de la edad y del sexo en la farmacocinética de la rotigotina en pacientes con estadios iniciales de EP idiopática y no se encontraron diferencias significativas entre grupos.

Otros investigadores informaron que no detectaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de rotigotina en la terapia a largo plazo, al estudiar a pacientes durante un período de 5 años en un ensayo en fase IIb, lo cual sugiere que el tratamiento a largo plazo no altera la farmacocinética de la rotigotina.

Interacciones farmacológicas

Cuatro estudios evaluaron la interacción de rotigotina con drogas como levodopa, carbidopa, domperidona, anticonceptivos orales, cimetidina y omeprazol.

En un estudio en fase I, 24 pacientes con SPI (12 mujeres y 12 hombres, todos de raza blanca) recibieron terapia con levodopa/carbidopa (100/25 mg, dos veces al día) y rotigotina transdérmica (2 mg/24 h por 3 días y luego 4 mg/24 h), de forma aleatorizada. La concentración sanguínea de levodopa y de carbidopa fue similar, al administrarse con rotigotina o sin ésta concomitantemente. Tampoco se vio afectado el perfil de concentración sobre tiempo de rotigotina no conjugada. Los parámetros farmacocinéticos parecen indicar la ausencia de interacción entre estos fármacos.

La rotigotina activa receptores dopaminérgicos en el aparato digestivo, originando náuseas y vómitos. Por este motivo, podría ser de utilidad la coadministración con el antagonista de receptores periféricos dopaminérgicos como la domperidona. En un estudio cruzado de dos vías, 16 varones sanos, de 30 años de edad promedio, recibieron rotigotina transdérmica (2 mg/24 h durante más de 4 días) sola y en combinación con domperidona (10 mg, tres veces al día, por 5 días). El estado no conjugado de la rotigotina fue similar con administración concomitante de domperidona o sin ésta. El valor medio de la concentración máxima de rotigotina se alcanzó a las 17.8 horas, con domperidona o sin ésta. Tampoco se vieron afectadas la metabolización o la depuración renal, por lo que podría no ser necesario el ajuste de dosis al administrar ambos fármacos juntos.

En otro estudio aleatorizado, a doble ciego, cruzado, se administraron anticonceptivos orales a 40 mujeres, sanas (0.03 mg de etinilestradiol y 0.15 mg de levonorgestrel por 28 días). Estas mujeres presentaron tratamiento transdérmico con rotigotina (2 mg/24 h en días 1-3, más una dosis de 3 mg/24 h de mantenimiento a partir de ese momento, durante 13 días) o placebo. En la fase lútea, las concentraciones séricas de progesterona no se vieron afectadas por la administración conjunta de rotigotina, con niveles máximos observados de 1.16 y 1.21 ng/ml (luego de administrar rotigotina y luego del placebo, respectivamente). Los niveles de progesterona fueron menores a 2 ng/ml para todas las mujeres en todos los momentos dosados durante la fase lútea. Se observaron marcadores que indicaban la ausencia de ovulación, por lo que la eficacia de los ACO parecería no verse afectada por la administración concomitante con rotigotina.

Dos estudios de interacción farmacológica se realizaron para evaluar la interacción de rotigotina con un inhibidor de los sistemas enzimáticos citocromos CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 (cimetidina) y con un inhibidor del sistema enzimático citocromo CYP2C19 (omeprazol)

En un estudio abierto, de repetición de dosis, aleatorizado, cruzado y de doble vía, se evaluó el uso de rotigotina (2 mg/24 h durante 2 días, luego 4 mg/24 h durante 4 días), coadministrado con cimetidina (400 mg dos veces al día durante 7 días). Esto no afectó el estado de equilibrio farmacocinético en plasma de la rotigotina no conjugada en 12 sujetos sanos, no fumadores. No se informó ningún efecto de la coadministración de cimetidina sobre la biodisponibilidad de rotigotina. También fue similar la vida media de eliminación.

En un ensayo abierto, de dosis múltiples, se evaluó el efecto de 40 mg de omeprazol (inhibidor competitivo del citocromo [CIP] CIP2C19) administrado junto a rotigotina en 37 varones de raza blanca sanos (edad media de 24 años). Cada sujeto recibió inicialmente rotigotina transdérmica (2 mg/24 h en días 1-3 y 13-14, seguido de 4 mg/24 h entre los días 4-12). Se administró el tratamiento con omeprazol concomitantemente (40 mg, una vez al día, en los días 7-12). La inhibición selectiva de CIP2C19 por el omeprazol no alteró el perfil farmacocinético de la rotigotina en estado estacionario. Los autores no recomiendan el ajuste de dosis en la administración concomitante de estos fármacos.

Seguridad y tolerabilidad

La seguridad de sistema transdérmico de rotigotina ha sido ampliamente evaluada en pacientes con estadios tempranos y avanzados de EP y SPI. La rotigotina es generalmente bien tolerada, con aparición de eventos adversos (EA) que son característicos en todo agonista de la dopamina y del sistema de administración transdérmico. Estos son: reacciones en el sitio de aplicación, informado por un tercio de los pacientes (15%-46%) y síntomas gastrointestinales. En un 15% de los pacientes (14%-15% en pacientes con EP inicial, 17% en pacientes con EP avanzada y 15%-19% en pacientes con SPI), debió interrumpirse el tratamiento debido a los EA.

En el tratamiento a largo plazo con rotigotina, en pacientes con estadios tempranos de EP, se informó una incidencia de 17% de cuadros de disquinesia. Sin embargo, el 72% de éstos lo presentó luego de comenzar el tratamiento con levodopa y podrían ser el resultado de estimulación pulsátil. Otro efecto adverso informado fue el trastorno del control de los impulsos (al igual que en otros agonistas dopaminérgicos).

Otros autores evaluaron los efectos de la rotigotina sobre la repolarización cardíaca e informaron que no detectaron alteraciones significativas al administrar este fármaco, aún en concentraciones suprafisiológicas.

Administración transdérmica de la rotigotina en pacientes con EP y SPI

La rotigotina es el primer fármaco de aplicación por vía transdérmica con eficacia comprobada como monoterapia para estadios tempranos de EP y moderados a graves de SPI y también como terapéutica coadyuvante con levodopa para estadios avanzados de EP. Algunos autores informaron un alivio significativo y sostenido en el tiempo en la sintomatología de pacientes con EP en estadios iniciales o tempranos. Los efectos beneficiosos se observan rápidamente y se mantienen por encima de los 6 meses de tratamiento. Se informó una mejoría en las tasas de respuesta de los pacientes tratados con dosis mayores a 8 mg/24 h, comparadas con placebo y, a 16 mg/24 h, una reducción del tiempo de time-off (períodos en los que la medicación no actúa adecuadamente, que se observa habitualmente en ciertos pacientes con EP), en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad.

Estudios adicionales informaron una mejoría de la función motora y en los trastornos del sueño en pacientes con EP y concluyeron que existía una correcta tolerabilidad del fármaco, aún en tratamientos prolongados (mayores de 4 años).

En investigaciones previas de fase III, aleatorizadas y controladas por placebo, rotigotina también mostró eficacia al administrarse como monoterapia para el tratamiento de SPI idiopática moderada a grave. Otros estudios informaron una reducción de síntomas en pacientes con SPI al administrarse en dosis de 2 mg/24 h y de 3 mg/24 h, en comparación con placebo. Esto también fue demostrado por otros autores mediante técnicas de polisomnografía.

Conclusiones

Los parámetros farmacocinéticos de rotigotina son similares en individuos sanos, en pacientes con estadios tempranos o avanzados de EP y en pacientes con SPI y no se observaron diferencias farmacocinéticas significativas en cuanto a la edad, el sexo y la raza. La farmacocinética es proporcional a la dosis, una vez superadas las concentraciones terapéuticas (24 mg/24 h). Además, es innecesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (inclusive pacientes con requerimiento de hemodiálisis) o hepática moderadas.

No se observaron interacciones de importancia con fármacos como levodopa, carbidopa, domperidona o anticonceptivos orales, ni tampoco con inhibidores del sistema enzimático CIP450, como omeprazol o cimetidina.

La rotigotina presenta eficacia de largo plazo y adecuada seguridad y tolerabilidad, lo cual la torna un agente de utilidad en pacientes con estadios tempranos o avanzados de EP y con estadios moderados a graves de SPI.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología