Alternativas Farmacológicas para el Tratamiento de los Fibroides Uterinos

• AUTOR : Ali M, Al-Hendy A
• TITULO ORIGINAL : Selective Progesterone Receptor Modulators for Fertility Preservation in Women with Symptomatic Uterine Fibroids
• CITA : Biology of Reproduction 97(3):337-352, Sep 2017
• MICRO : Los fibroides uterinos son una de las lesiones neoplásicas benignas más frecuentes en las mujeres en edad reproductiva, con morbilidad grave y escasas estrategias para su tratamiento.

Introducción

Los fibroides uterinos (FU) o leiomiomas son los tumores monoclonales de músculo liso más frecuentes y benignos, con una prevalencia que alcanza el 80% en mujeres de más de 50 años. Los FU se originan a partir de células miometriales con alteraciones que generan mutaciones somáticas y las convierten en células “iniciadas”. La sintomatología de los FU es variada y comprende sensación de presión en la pelvis y dolor, dismenorrea, dispareunia y constipación, aunque el síntoma más frecuente es el sangrado menstrual excesivo, que suele provocar anemia por deficiencia de hierro. Además, pueden ocasionar abortos espontáneos, parto prematuro, hemorragia posparto y abrupción de la placenta. Por este motivo, tienen un impacto negativo en la fertilidad femenina: entre el 5% y 10% de las mujeres con infertilidad tienen FU, y son la única causa detectable de este trastorno en el 2.5% de los casos, en los que suelen provocar una recepción endometrial inadecuada del embrión.

En la actualidad, la bibliografía recomienda la extirpación de los FU submucosos (tipo 0) y aquellos que distorsionan la cavidad uterina (tipo 1 y 2) para mejorar los resultados de las terapias de fertilización asistida, aunque se debate respecto de la remoción de los FU intramurales (tipos 3, 4 y 5).

Papel que cumple la progesterona en la patogénesis de los FU

Los estrógenos (E2) y la progesterona (P4) desempeñan un papel en la patogénesis de los FU, comprobado tanto a nivel molecular como epidemiológico. El aumento de estas dos hormonas durante la etapa temprana del embarazo incrementa el tamaño de los FU, mientras que su crecimiento se estabiliza durante las etapas finales y después del parto, debido al aumento en la diferenciación del miometrio y a la remodelación de la matriz extracelular.

Previamente, se consideraba que los FU dependían de los E2 debido a su asociación con la edad reproductiva y con la sobreexpresión de los receptores de estrógenos (RE) alfa y de la enzima aromatasa que poseen estos tumores; además, se hallaron fármacos que reducen la producción de E2, como la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), los inhibidores de la aromatasa y los moduladores selectivos de los RE, lo cual reforzaba la teoría. Sin embargo, más recientemente se encontró que los E2 inducen a los receptores de progesterona (RP) A y B y facilitan la acción de sus ligandos en las células blanco. En las células de los FU aumenta la expresión de las isoformas de estos receptores en respuesta al estradiol, en tanto que la expresión de los RE no funcionales disminuye la expresión de los RP en las células de los FU.

Además, la P4 regula la actividad de otras vías de señalización mediante mecanismos extracelulares rápidos y no genómicos debido a su unión con receptores de la membrana.

También se ha demostrado la acción regulatoria de esta hormona sobre los receptores de insulina, el factor de crecimiento epidérmico I y II, el factor de crecimiento similar a la insulina I y II y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas en los FU y en la proliferación celular.

Opciones terapéuticas para los FU

Las pacientes suelen elegir las opciones farmacológicas por sobre las quirúrgicas en el tratamiento de los FU. La razón principal es la preservación del útero para mantener la fertilidad y, también, por motivos psicológicos y personales. La edad, los planes reproductivos y la sintomatología son factores para considerar al momento de elegir un tratamiento, aunque las alternativas farmacológicas son limitadas.

Respecto de las alternativas quirúrgicas, la histerectomía es la principal causa ginecológica de internación. Si bien la remoción de los FU es total, la capacidad de las mujeres de concebir de forma natural queda anulada y pueden surgir complicaciones relacionadas con el procedimiento.

La miomectomía apunta a la extracción del tumor. También es una cirugía mayor, con riesgos significativos de recurrencia del FU. Además, existe riesgo de formación de adhesiones posquirúrgicas que afectan a la fertilidad. El empleo de radiofrecuencias es muy reciente y existen pocos datos respecto del impacto posterior en la fertilidad. La miomectomía histeroscópica tiene un impacto positivo si se realiza sobre la submucosa intracavitaria.

Se utilizan drogas para el tratamiento de los FU en el caso de que sea necesaria una terapia más conservadora; por ejemplo, en pacientes jóvenes que desean tener hijos en el futuro. Estos fármacos también se emplean antes de la operación para la reducción del volumen del tumor, en tratamientos cortos, aunque se ha evaluado su eficacia a largo plazo.

Tratamiento farmacológico de los FU

Existen numerosas familias de fármacos y combinaciones que pueden emplearse en el tratamiento de los FU: la combinación de anticonceptivos orales y levonorgestrel, los agonistas y los antagonistas de GnRH y los moduladores selectivos del receptor de estrógenos.

La combinación de anticonceptivos orales combinados es la primera elección para el tratamiento de la alteración en el sangrado uterino que provocan los FU. Son fármacos accesibles y seguros, aunque no disminuyen el tamaño del tumor. Los agonistas de GnRH fueron las primeras drogas empleadas para el tratamiento de los FU; uno de los primeros fue el acetato de leuprolida (AL). Estos fármacos se basan en la inducción de hipoestrogenismo porque inhiben la producción de hormonas esteroideas y provocan un estado pseudomenopáusico. Si bien el AL reduce el volumen de los tumores, provoca sofocos, sequedad vaginal y desmineralización ósea, por lo que los tratamientos no deben durar más de 3 a 6 meses.

Los antagonistas, como cetrorelix y ganirelix, se prefieren sobre los agonistas debido a que evitan el efecto inicial sobre los receptores y permiten una mejora más rápida en el sangrado. Sin embargo, no existe información clínica al respecto y su costo es elevado.

Los moduladores selectivos del receptor de P4 (MSRP) son una familia de fármacos de diseño reciente que apuntan al RP y pueden ejercer actividad antagonista o agonista de acuerdo con el tejido objetivo. Se emplean en la anticoncepción de emergencia, la interrupción del embarazo y el síndrome premenstrual, entre otros. Ejercen un efecto directo sobre las células de los FU sin afectar los niveles de estrógenos séricos, por lo que no deberían observarse síntomas de menopausia o de resorción ósea.

Se evaluaron diversas drogas de esta familia para el tratamiento de los FU, pero el acetato de ulipristal (AU) es el agente más promisorio tanto como adyuvante quirúrgico como para la terapia a largo plazo.

Farmacología del AU

El AU es un esteroide sintético, con actividad antagonista y agonista que depende del tejido. Se une al útero, el cérvix, los ovarios y el hipotálamo. Tiene alta selectividad por el RP, aun superior a la de la P4, y produce apoptosis y disminución de la proliferación celulares por aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, la caspasa 3 y la vía dependiente de las mitocondrias. Además, reduce la expresión de los factores angiogénicos y los depósitos de colágeno de la matriz extracelular al aumentar la expresión de la metaloproteinasa de la matriz. También, aumenta la expresión de la isoforma A del PR, lo que inhibe los efectos mediados por la progesterona en los FU.

Tiene buena biodisponibilidad oral y se elimina principalmente por vía fecal. Es metabolizado por el sistema enzimático citocromo CYP3A4, por lo que su empleo concomitante con drogas inductoras e inhibidoras no se recomienda. Su tmáx es de una hora, con una vida media de 35 a 43 horas, lo que permite administrar una única dosis diaria. Su tasa de absorción depende del pH. Las sales ferrosas administradas en pacientes anémicas no alteran la farmacocinética de este fármaco.

El AU fue aprobado para el tratamiento prequirúrgico de los FU en mujeres en edad reproductiva en dosis de 5 mg diarios durante 3 meses y, posteriormente, se aprobó en dosis de 30 mg como anticonceptivo de emergencia debido a sus efectos inhibitorios sobre la ovulación y la prevención de la implantación.

Puede emplearse en el tratamiento prequirúrgico de los FU para reducir su volumen, especialmente en los tumores de gran tamaño (> 6 cm), múltiples o de localización poco favorable, como el cérvix. A la semana de la primera administración se observa una reducción significativa en el sangrado y la amenorrea, con aumentos en el nivel de hemoglobina. Además, se mantienen los niveles séricos de estradiol durante el tratamiento; los agonistas de GnRH disminuyen a niveles posmenopáusicos, con efectos adversos asociados con el climaterio. El AU no causa eventos tromboembólicos ni requiere terapia hormonal adicional.

Se realizaron varios ensayos clínicos para evaluar la eficacia del AU en el tratamiento de los FU. Los estudios PEARL demostraron que la eficacia del AU se mantiene incluso después de terminado el tratamiento, lo que permite una administración intermitente y a largo plazo.

El estudio VENUS evaluó la eficacia del AU en dosis de 5 mg y 10 mg diarios contra placebo. Los objetivos de este estudio fueron la amenorrea y el puntaje de actividad en las mujeres premenopáusicas. Sus resultados fueron promisorios. No se detectaron eventos adversos que requirieran la discontinuación del tratamiento.

Respecto de la seguridad, el estudio PEARL señaló eventos adversos en el 57.4% de las participantes (principalmente cefalea y dolor abdominal), pero solo el 3.8% tuvo eventos adversos graves que requirieron la discontinuación.

El AU aumenta el crecimiento del endometrio y se producen cambios endometriales asociados con los moduladores de los RP, de carácter benigno. El consenso médico actual señaló que ninguno de estos tumores se debe a hiperplasia o carcinoma endometrial.

El AU parece desempeñar un papel en la prevención primaria y secundaria de los FU basado en su nivel de riesgo caracterizado por la presencia de factores individuales. Existen tres niveles de riesgo: mujeres con FU moderados a graves; mujeres con FU leves y tempranos, que emplearían AU para reducir sus tumores y prevenir la aparición de tumores nuevos; y mujeres sin FU, pero con mayor riesgo. Esto debe validarse en ensayos clínicos diseñados al respecto.

Conclusión

El AU parece la droga de elección para el tratamiento farmacológico por vía oral de los FU sintomáticos. Puede emplearse para la prevención primaria y secundaria de los FU en mujeres presintomáticas o con síntomas tempranos, aunque son necesarios más estudios para establecer la función del AU y otros MSRP en el tratamiento de los FU.

Ref: FARMA, ESMYA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología