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Analizan los Diversos Síndromes de Aneuploidía Cromosómica Sexual
- AUTOR : Tartaglia N, Ayari N, D’Epagnier C, Zeitler P
- TITULO ORIGINAL : 48,XXYY,48,XXXY and 49,XXXXY Syndromes: Not Just Variants of Klinefelter Syndrome
- CITA : Acta Paediatrica 100(6):851-860, Jun 2011
- MICRO : El objetivo de los autores fue revisar y comparar las características físicas, psicológicas y madurativas, y los problemas médicos asociados de los síndromes 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY, al igual que distinguirlos del síndrome de Klinefelter (47,XXY).
Introducción
Si bien los síndromes 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY se consideran «variantes» del síndrome de Klinefelter (47,XXY) debido a las características compartidas (disgenesia testicular e hipogonadismo hipergonadotrófico), los riesgos de malformaciones congénitas, problemas clínicos adicionales y cuestiones psicológicas complejas son aún mayores en las variantes, lo que las distingue claramente del 47,XXY.
El más frecuente de estos 3 síndromes es el 48,XXYY, que afecta a alrededor de 1:18 000 a
1:40 000 nacidos varones. En cambio, el síndrome de Klinefelter es la anormalidad cromosómica más común en los seres humanos (de acuerdo con recientes estudios, tiene una incidencia aproximada de 1 cada 650 varones).
El objetivo del trabajo es revisar y comparar las características físicas, psicológicas y madurativas, y los problemas médicos asociados de estos 3 trastornos cromosómicos, al igual que destacar la importancia de distinguirlos del 48,XXY para su comprensión y tratamiento.
Características clínicas
Así como el síndrome de Klinefelter se asocia con estatura alta (promedio de altura en el adulto de 179 cm a 188 cm), los hombres con 48,XXYY o 48,XXXY también la presentan y el promedio de estatura en el 49,XXXXY es, en cambio, menor que la media. En el caso del síndrome 48,XXYY, un estudio comprobó que el peso y la longitud al nacer estaban en el intervalo normal y que los niños afectados menores de 10 años variaban significativamente en la altura respecto de sus pares sanos, desde estaturas pequeñas hasta alturas en los percentiles más altos. A partir de los 20 años se observó un promedio de altura superior al percentil 95, lo que implica que la estatura alta se hace significativa a partir de la adolescencia. Algo similar se observó en el 48,XXXY, en un estudio con 9 de estos pacientes que tenían un promedio de altura en el percentil 93. En cambio, respecto del síndrome 49,XXXXY, 2 estudios informaron que el promedio de altura de estos sujetos se encontraba en el percentil 7 a 33, si bien ambos evaluaron a varones prepúberes.
El grado de deformidades faciales de los 3 síndromes es variable y las diferencias suelen ser sutiles, aunque las presentaciones son más distintivas en el 49,XXXXY. Las características comunes a estas afecciones son: hipertelorismo, pliegues del epicanto, fisuras palpebrales oblicuas, párpados embridados, clinodactilia del quinto dedo, lecho ungueal corto, pie plano, hiperextensibilidad de articulaciones y codos prominentes con cúbito varo (y ángulo de porte estrecho). La evaluación musculoesquelética suele encontrar supinación y pronación limitadas debido a sinostosis radiocubital o luxación congénita del codo. Son muy comunes los problemas dentales con caries frecuentes, esmalte delgado, mala oclusión, taurodontismo y necesidad de múltiples procedimientos dentales y ortodoncia.
En los 3 trastornos se observa que el tamaño testicular está en el intervalo de normal a bajo en el período prepuberal; sin embargo, la microorquidia ocurre en la mayoría de los casos de 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY en la adolescencia y la adultez. Al igual que en 47,XXY, el promedio de la longitud del pene está reducido, cerca del percentil 24 en el 48,XXYY, de acuerdo con un estudio y por debajo del percentil 10 en 49,XXXXY.
El hábito corporal es variable; si bien algunos de los sujetos con estos 3 síndromes comparten los hombros estrechos, la ginecomastia y el hábito eunucoide clásicos del Klinefelter, este fenotipo no es universal y el peso corporal puede variar desde la delgadez hasta la obesidad.
En general, las malformaciones congénitas son más comunes en el 49,XXXXY en comparación con las otras variantes; sin embargo, las 3 tienen un mayor grado de afectación que el 47,XXY y la población general. Ejemplos de tales malformaciones son los defectos cardíacos congénitos, la sinostosis radiocubital, el paladar hendido, la displasia de cadera, la displasia renal, el pie zambo, la hernia inguinal o la criptorquidia, que suelen identificarse en los primeros años de vida, antes del diagnóstico de aneuploidía de los cromosomas sexuales. También son frecuentes los trastornos convulsivos, el estrabismo, el estreñimiento y la otitis recurrente. En la adolescencia y la adultez temprana hay una mayor incidencia de escoliosis, temblor, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar y diabetes tipo 2.
Debido a la presencia de cromosomas X adicionales, en los 3 síndromes la disfunción testicular se hace más evidente durante la adolescencia, cuando aparecen la fibrosis testicular y el hipogonadismo hipergonadotrófico (por deficiencia de testosterona). Los cambios hormonales relacionados con el aumento normal de la LH y la FSH en la pubertad temprana se acompañan de un aumento espontáneo de la testosterona total, que luego se estanca en un intervalo normal bajo o bien disminuye. La consecuencia de la hialinización y la fibrosis de los túbulos seminíferos y la pérdida de células germinales y de Leydig es la deficiencia de testosterona y la infertilidad. Las recomendaciones actuales sostienen el inicio de la terapia con testosterona al igual que para el 47,XXY, pero hay diferencias entre las fuentes con respecto al momento adecuado para iniciarla, según la edad, los niveles de LH o testosterona, los cambios puberales, la densidad ósea y el desarrollo psicomotor.
La afectación del desarrollo y la psicología varían ampliamente, pero se encuentra mayor compromiso en el 49,XXXXY. Los retrasos del habla (en especial del lenguaje expresivo) están presentes en casi todos los pacientes. En el 48,XXYY, los retrasos motores y la hipotonía asociada están en el 75%, con un promedio de edad de 18 meses para la deambulación independiente. Respecto de la afectación cognitiva, se estima que las habilidades disminuyen en 10 a 15 puntos del IQ por cada cromosoma X adicional. Una característica propia del síndrome de Klinefelter, presente también en sus 3 variantes, es el perfil cognitivo, que incluye fortalezas en las destrezas cognitivas no verbales de percepción visual y debilidades en las destrezas verbales. En 48,XXYY, el déficit cognitivo varía desde incapacidades leves en el aprendizaje lingüístico hasta incapacidad intelectual leve en el 30% de los casos. En cuanto al funcionamiento adaptativo, que se correlaciona con la habilidad cognitiva evaluada por el IQ en la población general, en un estudio el promedio de los puntajes de este parámetro se encontró en el intervalo de la incapacidad para los 3 síndromes, aunque el 48,XXYY tuvo mayor puntaje que los síndromes 48,XXXY y 49,XXXXY. A estos problemas se suma la dispraxia, que contribuye a los déficits del lenguaje temprano y motores, y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, presente en más del 70% de los varones con 48,XXYY, incidencia mayor que la del 47,XXY (35% a 45%). Respecto del desarrollo social, la prevalencia de trastornos del espectro autista en el 48,XXYY está entre el 28% y el 45%, de grado leve en la mayoría de los casos y con dificultades en las destrezas sociales e interacciones sociales recíprocas. Otros síntomas emocionales incluyen la inmadurez emocional, síntomas de ansiedad, conductas obsesivo-compulsivas, impulsividad, desregulación de la conducta y tics, más frecuentes en estos 3 trastornos que en el 47,XXY. Si bien la psicosis es poco común, los casos informados son importantes, dado que se observaron síntomas similares en XXY, que se propuso como modelo de población genética para la esquizofrenia. La psicofarmacología, junto con las terapias conductuales, es eficaz para el manejo de los síntomas o las conductas emocionales moderadas a severas de las tetrasomías y pentasomías sexuales.
Diagnóstico
Los síndromes 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY se identifican mediante un cariotipo estándar (análisis cromosómico) o con microarreglo cromosómico que demuestre la presencia de cromosomas X y/o Y adicionales. El 47,XXY es poco diagnosticado actualmente por los profesionales de la salud. Teniendo en cuenta las comparaciones entre el número de casos identificados mediante pruebas genéticas y la incidencia conocida por detección sistemática en recién nacidos de 1 cada 650 nacidos varones, actualmente sólo en un 25% de los sujetos con 47,XXY el diagnóstico se cerciora durante su vida. Si bien no hay datos al respecto en las 3 variantes, los autores suponen que, debido a la mayor probabilidad de rasgos dismórficos, anomalías congénitas y retrasos madurativos más graves, hay un mayor grado de identificación de estas aneuploidías durante la vida de estos pacientes.
Un estudio mostró que el promedio de edad para el diagnóstico de 48,XXYY era de 7.7 años, en comparación con una edad de 4 meses en el caso de 49,XXXXY, diferencia que se atribuye a la mayor gravedad clínica de este último y que obliga a la rápida detección por pruebas genéticas. Por otro lado, si bien un 15% a 20% de los 47,XXY se diagnostican con el motivo de evaluación por infertilidad, no se encontraron casos de las otras 3 variantes que se hayan identificado por tal motivo.
Etiología y factores genéticos
Se piensa que la mayoría de los casos de síndrome 48,XXYY se deben a la fertilización de un ovocito femenino normal (Xm) por un esperma aneuploide (XpYpYp) producido por eventos de no disyunción tanto en la meiosis I como en la meiosis II. De forma alternativa, la no disyunción puede ocurrir durante la mitosis, luego de la formación del cigoto. Hasta la fecha, los estudios del origen de las anomalías demuestran que en todos los casos el cromosoma adicional es de origen paterno.
n el síndrome 48,XXXY, en 5 casos se vio que el origen se debió, en 2 de ellos, a la no disyunción sucesiva en la formación del esperma (XpXpYp) que fertilizó a un ovocito femenino normal (Xm), y en 3 casos a la no disyunción doble durante la ovogénesis (XmXmXmYp).
Los sujetos con 49,XXXXY son consecuencia de la no disyunción del cromosoma X durante la meiosis I y la meiosis II. Así, un esperma normal (Yp) fertiliza a un ovocito aneuploide (XmXmXmXm).
Discusión y futuro
La importancia de distinguir los 3 síndromes del síndrome de Klinefelter radica en el reconocimiento de los problemas clínicos, que son más frecuentes y más graves en los primeros y que, por lo tanto, requerirán evaluaciones, intervenciones y terapias adicionales. Los autores sugieren que el sistema de salud no debe equiparar estas variantes con el 47,XXY, ya que los retrasos motores y lingüísticos son casi universales y es de suma importancia y necesidad la intervención terapéutica temprana.
Cabe destacar que el síndrome de Klinefelter es la anormalidad cromosómica más común en los varones y que, a pesar de ello, su investigación es limitada en comparación con otros trastornos genéticos menos frecuentes; actualmente se estudian cada vez más las características cognitivas, los correlatos de las neuroimágenes, los avances en la fertilidad, las técnicas diagnósticas sensibles de alto volumen, las relaciones entre genotipo y fenotipo, y las comorbilidades asociadas. También es pertinente la investigación en el mismo sentido para las 3 variantes, por lo cual la distinción neta de estos síndromes no los favorecería como objeto de estudio debido a su menor prevalencia. Los autores sugieren que, para no generar este desvío y no provocar confusión, se los incluya en el grupo de condiciones de aneuploidía cromosómica sexual.
Dada la presencia de hipogonadismo hipergonadotrófico en todas las condiciones en que existe un cromosoma X adicional, los protocolos de tratamiento con testosterona no varían de manera específica según la variante de aneuploidía, por lo que serán necesarios más estudios que evalúen si debe haber diferencias en el abordaje terapéutico de estos 3 síndromes, para los cuales se usa el mismo protocolo que en el 47,XXY.
Según los autores, la investigación clínica durante los próximos 5 años debería centrarse en la comprensión de los factores que llevan a los problemas clínicos más significativos del 48,XXYY, 48,XXXY y 49,XXXXY y en diseñar guías clínicas de atención basadas en la evidencia que estén disponibles para los practicantes habituales. Sería importante determinar si hay diferencias en el tiempo y la progresión del hipogonadismo en estas variantes en comparación con el 47,XXY y entender mejor los efectos psicológicos y conductuales de la terapia con testosterona para poder efectuar las recomendaciones adecuadas.
Especialidad: Bibliografía - Pediatría