Aumento Rápido de la Dosis de Treprostinil por Vía Subcutánea en la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Grünig E, Benjamin N, Rosenkranz S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety, Tolerability and Clinical Effects of a Rapid Dose Titration of Subcutaneous Treprostinil Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension: A Prospective Multi-Centre Trial
• CITA : Respiration 92(6):362-370, Oct 2016
• MICRO : El incremento rápido de la dosis de treprostinil, en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave, es posible; se tolera bien y se asocia con mejoras en la capacidad para el ejercicio y en las variables hemodinámicas a las 16 semanas de su inicio. El abordaje proactivo del dolor en el sitio de aplicación es importante para lograr la continuidad del tratamiento.

Introducción

El aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP) es el hallazgo característico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), una enfermedad infrecuente pero asociada con alta mortalidad. El aumento de la RVP provoca insuficiencia crónica del corazón derecho y mortalidad precoz. La falta de producción endógena de prostaciclina ejerce un papel decisivo en la fisiopatogenia de la HAP.

La prostaciclina se asocia con efectos vasodilatadores, antiproliferativos, antiinflamatorios y antitrombóticos y representa un blanco terapéutico fundamental. El epoprostenol, el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la HAP, es químicamente inestable y tiene una vida media muy corta (de 3 a 5 minutos), por lo que debe administrarse en infusión intravenosa continua.

El treprostinil, en cambio, puede utilizarse por vía subcutánea o intravenosa y su vida media es cercana a las 4 horas. La terapia subcutánea elimina la necesidad de colocar un catéter central para infusión continua, ya que se utiliza una bomba de microinfusión.

Los estudios demostraron que el tratamiento con treprostinil por vía subcutánea mejora la capacidad para el ejercicio, los síntomas, las variables hemodinámicas y la supervivencia a largo plazo en los pacientes con HAP. Los beneficios se relacionan con la dosis. Sin embargo, los efectos adversos locales, como dolor en el sitio de aplicación, sangrado leve y edema, pueden motivar la interrupción del tratamiento o retrasar el objetivo en cuanto a la dosis necesaria para observar los efectos beneficiosos. En dos estudios no se halló ninguna relación entre los efectos adversos locales y el índice de aumento de la dosis de treprostinil.

En un estudio, el ajuste rápido de la dosis (ARD) se asoció con un dolor local menos frecuente y mejoras sustanciales en la distancia de la caminata de 6 minutos (DC6M), respecto del ajuste lento de la dosificación, el cual también podría comprometer la eficacia del tratamiento como consecuencia del uso de dosis subterapéuticas.

El esquema de ARD de treprostinil sólo se estudió en un grupo de 12 enfermos; se desconoce si este esquema, en combinación con un abordaje proactivo para el control del dolor en el sitio de aplicación, se tolera bien. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio prospectivo fue analizar la seguridad y la tolerabilidad del ARD de treprostinil, administrado por vía subcutánea, en una amplia cohorte de pacientes con HAP grave; los efectos clínicos se analizaron a las 16 semanas de terapia.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño abierto y multicéntrico. Los pacientes tenían HAP, no recibían tratamiento o estaban tratados con antagonistas de los receptores de endotelina (ARE) o inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 5 durante 60 días como mínimo y en dosis estables desde al menos 30 días antes del estudio. Entre abril de 2012 y marzo de 2014 se reclutaron 39 pacientes en 10 centros de Alemania.

La terapia subcutánea con treprostinil se inició durante la internación, en infusión de alrededor de 2 ng/kg/min, con aumentos de 1 a 2 ng/kg/min cada 12 horas aproximadamente, según la tolerancia. La duración de la internación dependió del tiempo necesario para que los enfermos aprendieran a utilizar la bomba de microinfusión. El dolor local se abordó mediante la aplicación proactiva de analgésicos tópicos y por vía sistémica. Asimismo, se instruyó a los pacientes acerca del mantenimiento de la esterilidad en el sitio de infusión.

Luego del alta, la dosis de treprostinil se incrementó 1 a 2 ng/kg/min cada 24 horas; una vez que el índice de infusión fue de 20 ng/kg/min, los aumentos de la dosis pudieron ser de hasta 4 ng/kg/min cada 24 horas en función de la tolerancia. El objetivo fue alcanzar dosis de 10, 20 y 30 ng/kg/min hacia el final de las semanas 1, 4 y 12, respectivamente, y un índice de infusión al final de la semana 16 asociado con los objetivos terapéuticos definidos de antemano, es decir, clase funcional II de la Organización Mundial de la Salud (OMS), DC6M superior a 400 m (o aumento de más de 30 m en los pacientes con valores basales superiores a los 400 m o en los casos en los que no se logró el objetivo de 400 m) y desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo (tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE) de más de 2 cm. Los pacientes con respuesta al tratamiento fueron aquellos que alcanzaron uno o más de los objetivos mencionados.

El objetivo principal del estudio fue determinar la seguridad y la tolerabilidad del esquema de ARD mediante la valoración de los efectos adversos, la gravedad de los síntomas de la HAP (fatiga, disnea, edema, mareos, síncope, dolor precordial y ortopnea) y los hallazgos del examen físico. La tolerabilidad global del esquema se cuantificó a partir del número de pacientes que permanecieron tratados con treprostinil por vía subcutánea en la semana 16 sin presentar efectos adversos graves relacionados con el tratamiento.

Los criterios secundarios de valoración incluyeron los cambios respecto de los valores basales en la capacidad para el ejercicio en la semana 16, mediante la determinación de la DC6M y el puntaje en la escala de disnea de Borg; los niveles séricos del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral de tipo B (NT-pro-BNP, por su sigla en inglés); la clase funcional de la OMS; el TAPSE; la velocidad de regurgitación tricuspídea (tricuspid regurgitant jet velocity, TRJV), valorada con ecocardiografía; los síntomas de HAP, y las variables cardiopulmonares en el cateterismo del corazón derecho. La calidad de vida se determinó con la Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR).

Resultados

La muestra inicial estuvo integrada por 40 pacientes, 39 de los cuales reunieron los criterios de inclusión y comenzaron el protocolo de terapia con treprostinil por vía subcutánea. Siete pacientes (18%) interrumpieron el tratamiento de manera prematura: 3 de ellos por efectos adversos (dolor en el sitio de infusión, diarrea y náuseas), 2 por propia voluntad, uno por agravamiento de la enfermedad y el último paciente debió comenzar el tratamiento con treprostinil por vía intravenosa. El 74% de los enfermos eran mujeres, 90% (n: 35) recibían terapia basal con 2 agentes (un ARE y un inhibidor de PDE-5); 3 pacientes recibían un único fármaco (inhibidor de PDE-5, n: 2; ARE, n: 1) y un enfermo no utilizaba tratamiento antes de ingresar en el estudio.

La mediana de la distancia basal en la prueba de DC6M fue de 352 m y la mediana del puntaje en la escala de Borg fue de 5. El 85% de los pacientes (33 de 39) presentaba clase funcional III de la OMS y, el resto (15; 6 de 39), clase funcional II.

Criterio principal de valoración: seguridad y tolerabilidad

Se registraron 374 efectos adversos; todos los enfermos sufrieron al menos uno durante el estudio. El dolor en el sitio de infusión fue el más frecuente, referido por el 97% de los pacientes (38 de 39). Sin embargo, el síntoma se toleró relativamente bien y motivó la interrupción prematura del protocolo en sólo 3 enfermos.

En general, los efectos adversos se toleraron bien; la prescripción de tratamientos sintomáticos estuvo a cargo de los investigadores. Se administraron opioides por vía oral en 35 ocasiones, incluida la terapia con morfina en 5 oportunidades; la hidromorfona y la oxicodona fueron los fármacos administrados con mayor frecuencia. La mayoría de los enfermos recibieron antiinflamatorios no esteroides como ibuprofeno, paracetamol y diclofenac. Se registraron 27 efectos adversos graves (11 de 39; 28%); 13 de ellos (18% de los casos; 7 de 39) se consideraron relacionados con la infusión de treprostinil. Tres de estos efectos vinculados al tratamiento –diarrea, náuseas y dolor en el sitio de aplicación– se presentaron en más de un paciente.

Criterios secundarios de valoración

En las semanas 12 y 16, los valores en la DC6M fueron significativamente más altos respecto de los basales (p = 0.0409 y p = 0.0086, respectivamente; prueba del orden logarítmico de Wilcoxon). La mediana de los cambios, desde el inicio, en las semanas 12 y 16 fue de 14 y 11.5 m, en ese orden, y se registró una mejora en la capacidad para el ejercicio en el 82% de los 32 pacientes que toleraron el ARD de treprostinil por vía subcutánea hasta los 30 ng/kg/min y que completaron las 16 semanas de tratamiento. La dosis esperada, de por lo menos 30 ng/kg/min, se alcanzó en 25 de los 32 pacientes (78%) que completaron el protocolo de 16 semanas.

La mediana de los niveles de NT-proBNP se redujo en 182 pg/ml y la mejora de la capacidad funcional de la OMS en la semana 16 ocurrió en el 25% de los enfermos. Sólo 2 enfermos presentaron un agravamiento de la capacidad funcional de clase II a III y de III a IV.

La mediana de los cambios en el índice cardíaco (0.3 l/min/m2; p < 0.0001) y en la presión media en la arteria pulmonar (-4 mm Hg) se asoció con una mediana de cambio, respecto de los valores basales, del índice de RVP de -2.7 mm Hg/min/m2/l (p < 0.0001); los cambios en conjunto demuestran mejoras en las variables hemodinámicas cardiopulmonares. Asimismo, se observó una mediana de cambio desde el inicio hasta la semana 16 de 0.1 cm y de 0.3 m/s en el TAPSE y la TRJV, respectivamente, sugestiva de mejoras en el rendimiento de la función del ventrículo derecho. A las 16 semanas se comprobaron mejoras significativas en el cuestionario CAMPHOR (p = 0.0040), con mejoras sustanciales en las dos subescalas (de síntomas, p = 0.0105 y de actividad, p = 0.0094). El puntaje de la subescala de calidad de vida también mejoró, pero las diferencias no fueron significativas (p = 0.0845). La gravedad de los síntomas no se modificó de manera apreciable durante el estudio. Sin embargo, los resultados globales sugieren que el ARD de treprostinil, administrado por vía subcutánea, puede mejorar la capacidad para el ejercicio, el rendimiento funcional y las variables hemodinámicas cardiopulmonares en los pacientes con HAP grave.

Veinte de 39 enfermos (51%) alcanzaron al menos uno de los objetivos terapéuticos establecidos de antemano; en 18 de estos 20 pacientes esto se atribuyó a las mejoras en los parámetros clínicos durante el estudio, mientras que 2 pacientes permanecieron en la misma clase funcional registrada al inicio.

Discusión

En el presente estudio multicéntrico se observó, por primera vez, que el ARD de treprostinil por vía subcutánea, en combinación con un abordaje proactivo contra el dolor en el sitio de aplicación, en general se tolera bien y se asocia con beneficios clínicos y hemodinámicos.

En un estudio previo (Skoro-Sajer y colaboradores), las dosis promedio logradas a las 4, 8 y 12 semanas fueron mucho más altas que las que se alcanzaron en la presente investigación (32 respecto de 20.3 ng/kg/min después de 12 semanas, respectivamente). Sin embargo, como en esta investigación sólo se evaluaron 12 pacientes, los resultados son difíciles de interpretar. Los índices de interrupción prematura del protocolo fueron del 20% en el estudio de Skoro-Sajer en comparación con el 8% en la presente investigación.

Los resultados, en cuanto a las mejoras en la DC6M, las variables hemodinámicas en el cateterismo del corazón derecho, el índice cardíaco y la reducción de la RVP, fueron similares a los referidos en las investigaciones anteriores. El 51% de los enfermos de esta investigación respondió favorablemente al tratamiento, ya que alcanzaron como mínimo uno de los objetivos establecidos de antemano a pesar de que el 85% presentaba, en condiciones basales, clase funcional III de la OMS. El 90% de los enfermos recibía tratamiento con dos clases de fármacos. Estos hallazgos indican que la triple terapia podría asociarse con beneficios adicionales.

Conclusión

Los prostanoides siguen siendo una de las opciones terapéuticas más eficaces para los pacientes con HAP, ya que mejoran la capacidad para el ejercicio, los síntomas y las variables hemodinámicas. El ARD permite alcanzar antes la dosis terapéutica y, en combinación con un abordaje proactivo para el alivio del dolor, se tolera bien. Por lo tanto, podría representar un nuevo esquema de tratamiento, asociado con una mejor evolución clínica, en los pacientes con HAP grave.

Ref : CARDIO, REMODULIN.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología