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Beneficios de la Nilvadipina en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer

  • AUTOR : de Jong D, de Heus R, Claassen J y colaboradores
  • TITULO ORIGINAL : Effects of Nilvadipine on Cerebral Blood Flow in Patients With Alzheimer Disease. A Randomized Trial
  • CITA : Hypertension 74(2):413-420, Ago 2019
  • MICRO : La nilvadipina es un fármaco antihipertensivo cuyo empleo en pacientes con enfermedad de Alzheimer se asoció con efectos favorables sobre la presión arterial y el flujo sanguíneo cerebral.

Introducción y objetivos

Los cambios fisiopatológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer (EA) tienen lugar varios años antes del inicio de los síntomas clínicos. Dichos cambios incluyen la acumulación de beta amiloide y proteína tau, acompañada por cambios cerebrovasculares, como las modificaciones estructurales que comprometen el flujo sanguíneo cerebral. De hecho, la disminución del flujo sanguíneo cerebral es un indicador temprano de EA y se asocia con la progresión de la enfermedad y el deterioro cognitivo.

De acuerdo con la información disponible, la disminución del flujo sanguíneo cerebral observada en pacientes con EA se debe a la disfunción cerebrovascular vinculada con la fisiopatología de la entidad. Asimismo, la enfermedad cerebrovascular permitiría explicar el aumento del riesgo de EA en individuos con hipertensión arterial. Lo antedicho permite suponer que el tratamiento antihipertensivo podría reducir el deterioro cognitivo y funcional progresivo en pacientes con EA. No obstante, la información clínica disponible al respecto es limitada. Según lo hallado en el estudio Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and cognition IN Decreased hypertension (SPRINT MIND), el tratamiento antihipertensivo tiene beneficios potenciales sobre el funcionamiento cognitivo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las consecuencias del tratamiento antihipertensivo sobre el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con demencia leve a moderada, compatible con un síndrome clínico de EA. El análisis fue realizado en el contexto de un estudio de mayor magnitud denominado Nilvadipine in AD (NILVAD) sobre el uso del antagonista de los canales de calcio nilvadipina en pacientes con EA, realizado para demostrar el efecto del tratamiento sobre el flujo sanguíneo cerebral global e hipocampal.

Pacientes y métodos

El estudio NILVAD fue controlado con placebo, a doble ciego, aleatorizado y multicéntrico, y se llevó a cabo en pacientes con EA. Luego de una semana de estudio, los pacientes registraron su presión arterial (PA) matutina y vespertina. No se permitió el consumo de cafeína o alcohol. Luego, fueron evaluados mediante resonancia magnética (RMN) y registros hemodinámicos. También se tomaron muestras para efectuar análisis de laboratorio.

La RMN con marcación de spin arterial permitió evaluar las lesiones de la sustancia gris y blanca y la presencia de hemorragias. También se analizó el flujo sanguíneo arterial cerebral mediante ecografía doppler transcreaneana. La atrofia cerebral fue evaluada de acuerdo con los cambios volumétricos observados en imágenes ponderadas en T1. Se prestó especial atención a los volúmenes y la atrofia hipocampal. También se analizaron las lesiones estructurales vasculares.. Todos los análisis estadísticos tuvieron lugar mediante el programa SPSS.

Resultados

El presente análisis incluyó a 58 pacientes, 29 de los cuales recibieron nilvadipina. El resto integró el grupo placebo. No obstante, 7 integrantes de cada grupo no fueron incluidos en el estudio debido a cuestiones metodológicas. La edad de los pacientes fue 72.8 ± 6.2 años. El resultado de la Mini-Mental State Examination alcanzó los 20.4 ± 3.4 puntos. No se observaron diferencias entre los participantes del estudio y los individuos excluidos, al evaluar las características mencionadas.

El tratamiento con nilvadipina se asoció con una disminución significativa de la PA, en comparación con el uso de placebo, de acuerdo con lo observado a los 6 meses de seguimiento. La diferencia observada entre ambos grupos fue de 11.5 mm Hg. Asimismo, la administración de nilvadipina generó un aumento del flujo sanguíneo cerebral de 24.4 y 20.1 ml/100 g por minuto en el hipocampo izquierdo y derecho, respectivamente. Esto se tradujo en un aumento aproximado del 20% del flujo sanguíneo cerebral hipocampal. El flujo sanguíneo cerebral global y el correspondiente a la corteza cingulada posterior permanecieron estables. El tratamiento con nilvadipina no modificó el nivel de atrofia cerebral o hipocampal o el volumen de las lesiones de la sustancia blanca. No se registraron infartos o microhemorragias cerebrales.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el tratamiento con nilvadipina se asoció con una disminución de la PA.. Este fue un efecto esperable de acuerdo con el mecanismo de acción del fármaco y lo observado en otros estudios sobre el uso de nilvadipina o de otros antagonistas de los canales de calcio. La administración de nilvadipina generó un aumento del flujo sanguíneo cerebral hipocampal. En cambio, no se observaron cambios estadísticamente significativos del flujo sanguíneo cerebral global o del correspondiente a la corteza cingulada posterior, el precúneo y el lóbulo occipital.

Los autores señalaron que, a pesar de la disminución de la PA generada por la nilvadipina, no se observó una disminución del flujo sanguíneo cerebral global o regional. Este resultado se confirmó mediante pruebas efectuadas a los pacientes en diferentes posiciones corporales. En consecuencia, la autorregulación cerebral, destinada a mantener el flujo sanguíneo estable, funcionó en forma adecuada y contrarrestó la disminución de la presión de perfusión. Este resultado difiere frente a lo informado en otros estudios sobre la afectación de la autorregulación en ancianos y pacientes con EA.

La disminución de la presión de perfusión asociada con el gradiente de PA cerebral puede ser significativa y provocar isquemia cerebral lobar. En la presente investigación, no se observó un aumento de la frecuencia de atrofia o infartos cerebrales entre los pacientes tratados con nilvadipina. El aumento significativo del flujo sanguíneo hipocampal ante la disminución de la PA no puede explicarse en términos exclusivos de autorregulación. Este hallazgo coincide con observaciones efectuadas en animales de experimentación y se asociaría con la disminución de la PA, sin importar el tipo de antihipertensivo administrado.

El aumento del flujo sanguíneo cerebral a nivel hipocampal podría resultar de diversos mecanismos. Es sabido que el hipocampo se ve afectado desde las primeras etapas de la EA. Su perfusión tiene lugar mediante ramas de la arteria cerebral posterior, lo cual aumenta el riesgo de hipoperfusión en comparación con otras regiones cerebrales. Según lo hallado, la afectación microvascular hipocampal asociada con la EA precede el depósito y la acumulación de beta amiloide en los vasos sanguíneos. Es posible que la hipertensión agrave la afección microvascular hipocampal al favorecer la remodelación y la disfunción endotelial, lo cual generaría hipoperfusión. La administración de antihipertensivos revertiría dicho mecanismo. De todos modos, no queda claro por qué el efecto del tratamiento no fue notorio al evaluar el flujo sanguíneo cerebral global.

La circulación cerebral posterior sería más sensible ante los efectos de la hipertensión arterial, con lo cual podría observarse una disminución paradójica del flujo sanguíneo ante el aumento de la PA. Asimismo, dicha sensibilidad coincidiría con una respuesta más acentuada al tratamiento antihipertensivo. Esto explicaría el efecto significativo de la nilvadipina en el hipocampo, región irrigada por el sistema circulatorio cerebral posterior, a diferencia de lo observado a nivel cortical global. Otro mecanismo que explicaría el efecto de la nilvadipina sobre el flujo sanguíneo hipocampal es su acción específica sobre el beta amiloide. El fármaco antagoniza la vasoactividad del beta amiloide, con la consiguiente vasodilatación. Además, la nilvadipina disminuiría el depósito vascular de beta amiloide, aunque dicho efecto no sería considerable luego de 6 meses de tratamiento.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores destacaron la inclusión de una cantidad relativamente baja de participantes. Además, la diversidad étnica fue escasa, con lo cual no es posible aplicar los resultados a otras poblaciones. No se contó con marcadores específicos de beta amiloide o proteína tau que permitan corroborar el diagnóstico de EA. Los resultados no pueden aplicarse a pacientes que cursan EA de inicio reciente. Tampoco se incluyeron individuos con PA diastólica menor de 60 mm Hg o con presión de pulso mayor de 60 mm Hg, lo cual indica rigidez vascular y aumento del riesgo de isquemia ante la disminución de la PA. La ausencia de pacientes con dichas características limitó aún más la generalización de los resultados.

Más allá de las limitaciones mencionadas, los autores señalan que el estudio permitió observar un aumento del flujo sanguíneo hipocampal ante el tratamiento con nilvadipina, mientras que el flujo sanguíneo cerebral global permaneció estable. Es necesario evaluar si estos hallazgos se traducen en un beneficio clínico. En este sentido, se destaca la importancia de conocer si la mejoría del flujo sanguíneo cerebral hipocampal genera un beneficio cognitivo en pacientes que cursan las primeras etapas de la enfermedad, y si dicho efecto tiene carácter preventivo. Debe destacarse que la disminución de la PA no se asoció con una reducción del flujo sanguíneo cerebral, lo cual resulta relevante al tratarse de pacientes con EA. En la actualidad, no existen recomendaciones específicas acerca de los riesgos y beneficios del tratamiento de los pacientes con EA. Uno de los riesgos más destacables de la disminución de la PA en estos sujetos es la alteración del flujo sanguíneo cerebral. Esto se debe a que la autorregulación cerebral puede estar afectada. En el presente estudio pudo confirmarse que la disminución de la PA en pacientes con EA puede lograrse sin generar hipoperfusión cerebral.

Conclusión

El tratamiento con nilvadipina se asoció con disminución de la PA y con aumento del flujo sanguíneo cerebral hipocampal en pacientes con EA. En consecuencia, puede indicarse que la disminución del flujo sanguíneo cerebral observada en pacientes con EA puede ser revertida en algunas regiones.

Ref : CARDIO, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología

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